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编译：胖胖 来源：肿瘤资讯 随着越来越多的患者接受抗PD-1/PD-L1治疗，其免疫相关的副反应日益得到重视。抗PD-1/PD-L1治疗相关肺炎发生率低，约0%~10%，但具有致命性。2017-3-1美国学者在JCO发表的文章，分析了来自两个研究中心接受抗PD-1/PD-L1治疗发生肺炎的患者的临床、影像学、病理学特征及其处理策略。 背景 目前，美国FDA已批准多个抗PD-1/PD-L1单克隆抗体用于肿瘤的治疗，包括nivolumab和pembrolizumab治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌，nivolumab治疗肾细胞癌，霍奇金淋巴瘤，atezolizumab治疗膀胱癌，nivolumab联合ipilimumab治疗黑色素瘤。毒性低是抗PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗一个显著的特点。然而，若发生免疫相关的副反应可能会很严重。在nivolumab早期研究中曾有3名受试者死于免疫相关副反应--肺炎。目前，抗PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗相关肺炎的发病机制尚不明确。随着抗PD-1/PD-L1单克隆抗体获批的适应症越来越多，我们需要更加熟悉免疫治疗相关肺炎的临床特征，并优化处理流程。本研究分析了两个独立研究所接受抗PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗发生肺炎患者的临床、影像学、病理学特征以及相应的治疗。 方法 本研究分析的患者来自于Memorial Sloan Kettering Cancer Center（MSKCC; 2009年1月至2014年9月; 所有晚期肿瘤）和Melanoma Institute of Australia (MIA)及其附属医院（2013年1月至2015年8月; 仅黑色素瘤）。纳入接受抗PD-1/PD-L1单克隆抗体单药治疗或者联合抗CTLA-4单克隆抗体治疗的患者进行分析，其他联合化疗、靶向治疗或其他免疫治疗的患者被排除。同时排除具有明确病因如浸润性肺转移或者活动性肺部感染的患者。 收集的数据包括：人口特征、既往抗肿瘤治疗、接受的免疫治疗方案、肺炎的临床特征以及肺炎的治疗。临床和影像学转归分为完全缓解，改善或者恶化。对于所有接受抗PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗的患者，采用Fisher’s精确检验方法分析肺炎的发生发展与接受的治疗（抗PD-1单克隆抗体 vs. PD-L1单克隆抗体；单药治疗 vs. 联合治疗）和疾病类型（根据单药和联合治疗分层：黑色素瘤 vs. 非小细胞肺癌）的关系。采用95％CI计算患有肺炎患者接受抗PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗的最佳缓解率。分析肺炎临床或影像学特征、治疗疗程、肺炎治疗疗效间的关系。所有的统计学检验均为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。 结果 1. 发生率：在接受抗PD-1/PD-L1单克隆抗体单药或联合治疗的915例患者中，共有5%（43/915，95% CI，3%~6%）的患者发生肺炎，两个研究中心的发生率相似（MSKCC，27/578[5%]; 95% CI，3%~7%; MIA, 16/337 [5%]; 95% CI，3%~8%）。接受联合治疗的患者比接受单药治疗患者的肺炎发生率高（19/199 [10%] vs. 24/716 [3%]，P<.001），接受抗PD-1单克隆抗体和抗PD-L1单克隆抗体治疗的患者肺炎发生率无统计学差异（单药治疗22/564 [4%] vs. 2/152 [1%]，P = .13；联合治疗，18/178 [10%] vs. 1/21 [5%]，P = .70）。肺炎在不同瘤种发生率分别为：转移性黑色素瘤（26/532 [5%]），非小细胞肺癌（9/209 [4%]），血液系统恶性肿瘤（4/35 [11%]），膀胱癌（1/30 [3%]），乳腺癌（1/14 [7%]），胰腺癌（1/18 [6%]），和头颈部肿瘤（1/10 [10%]）。既往吸烟/当前吸烟者和未吸烟者肺炎的发生率分别为56%（24/43）和44%（19/43），大多数患者未接受过胸部放疗（27/43 [63%]）。在41例可评价疗效的肺炎患者中，客观缓解率为61%（25/41; 95% CI，45%~76%）。 2. 临床特征：发生肺炎的中位时间为2.8个月（9天~19.2个月），接受联合治疗的患者比接受单药治疗的患者更早发生肺炎（中位2.7个月，9天~6.9个月 vs. 4.6个月，21天~19.2个月，P = 0.02）。1级到5级肺炎的发生率分别为40%、33%、23%、2%、2%，单药和联合治疗发生肺炎的严重程度没有差异。肺炎最常见的症状包括呼吸困难（23/43，53%）和咳嗽（15/43，35%），发热（5/43，12%）和胸痛（3/43，7%）相对少见，此外，33%的患者在发生肺炎时无症状。58%的肺炎患者同时并发其他免疫相关的毒性，包括皮疹、结肠炎、垂体炎、关节炎、甲状腺炎、肝炎、食管炎、十二指肠炎、甲亢、肾炎、肌炎、白癜风、恶性贫血、溶血性贫血。 3. 肺炎的治疗：1级肺炎患者接受了停药（15/17 [88%]）或口服类固醇激素（2/17 [12%]）治疗。所有的2级（n = 14）和3级及以上肺炎患者（n = 12）接受了口服/静脉类固醇激素治疗，其中有5例3级及以上肺炎患者同时接受了免疫抑制剂的治疗（包括英夫利昔和环磷酰胺）。88%（37/43）的肺炎患者得到改善/缓解，包括所有的1级肺炎，93%（13/14，1例因失访疗效未知）的2级肺炎，和64%（7/12）3级及以上肺炎患者。5例接受免疫抑制剂治疗的肺炎患者死亡，其中一例死因考虑为肺炎，另外三例死于免疫抑制剂所致的感染，一例死于肿瘤进展。 4. 影像学和病理学特征：在获得临床改善/缓解的37例肺炎患者中，影像学改变和临床转归一致，5例临床恶化的患者中有4例与影像学变化一致。根据肺炎不同的影像学特征分为5种类型：隐源性机化性肺炎（COP）样（5/27 [19%]）, 磨玻璃影（GGO；10/27 [37%]）, 间质性（2/27 [7%]）, 超敏性（6/27 [22%]）, 和未特殊说明（NOS）的肺炎（4/27 [15%]）。根据发生肺炎时影像学表现的严重程度分为轻度（15/27 [56%]），中度（6/27 [22%]），重度（6/27 [22%]。在MSKCC，41%（11/27）肺炎患者在发生肺炎时接受了肺活检（8例为支气管镜，2例肺穿刺，1例肺楔形切除），其中间质性肺炎 （4/11），机化性肺炎（3/11），弥漫性肺泡损伤（DAD，1/11），另外3例病理未见异常。 结论 抗PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗相关肺炎的临床、影像学、病理表现各异，所有级别肺炎发生率为5%，3级及以上发生率1%。与抗CTLA-4单克隆抗体联合治疗时肺炎的发生率更高。大多数肺炎为轻度，通过停药和/或免疫抑制剂的治疗能够获得缓解或改善，极少数情况下，即使给予免疫抑制剂治疗，肺炎仍然会恶化，最终可能导致感染和/或死亡。 小编点评 这是目前最大样本量的分析抗PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗相关肺炎的研究，该研究综合分析了临床、影像学及病理特征和相应的治疗。药物相关的肺炎也可发生于化疗（多西他赛，吉西他滨，博来霉素），靶向治疗（EGFR抑制剂，雷帕霉素抑制剂）和放射治疗。与博来霉素所致的肺炎有特异性的影像学表现不同，抗PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗相关肺炎的影像学和病理学特征表现多样，并没有特征性的改变。 本研究中大多数病例通过停药和/或免疫抑制剂治疗获得了肺炎缓解或改善，但仍有少数病例恶化且致命。这些恶化的病例见于目前吸烟或既往吸烟者，并且多见于有肺部基础疾病的患者，这提示我们需要对这些患者进行更密切的随访。此外5例死亡的患者中，有3例因接受了类固醇激素以外的免疫抑制剂（英夫利昔联合或不联合环磷酰胺）而导致了严重的感染，最终导致死亡。这也提示我们需要进一步优化免疫抑制剂的选择，及其使用剂量、治疗时间，和是否需要预防性使用抗生素。 根据这项研究，1级肺炎患者可以通过停药获得肺炎缓解，2-4周进行临床和影像学随访，若症状无缓解或影像学无改善，可以给予类固醇激素治疗。2级及以上的肺炎在停药的同时需要给予类固醇激素的治疗，并且进行密切随访，若肺炎恶化，可能意味着该患者对传统的免疫抑制剂耐药，需要考虑给予其他的免疫抑制剂治疗。 责任编辑：肿瘤资讯—宋小编 参考文献 Pneumonitis in Patients Treated With Anti–Programmed Death-1/Programmed Death Ligand 1 Therapy. Journal of Clinical Oncology. 2017 Mar;35(7):709-717. doi: 10.1200 爱学习 爱良医汇肿瘤资讯 |
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