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28岁女性，既往有哮喘、糖尿病和过度肥胖史，3年前由于在冰面上滑倒后摔断右腿，行胫骨骨折手术，其后经历了漫长的康复锻炼，行走能力未完全恢复，并且自觉平衡能力逐渐恶化。她经常跌跌撞撞地走，被小障碍物或地面不平而绊倒，就诊前6个月内摔倒3次。在外伤前不久刚行胃结扎手术，体重减了100磅。无上肢无力和活动笨拙，无头痛、眩晕、头重脚轻和意识丧失病史。无发热、寒战、自身免疫性疾病、皮疹、关节痛及肿胀、血栓或流产史。无神经系统疾病相关家族史。查体：右足下垂，下肢肌张力增高，腱反射亢进，巴氏征阳性，双侧踝阵挛阳性。轻度宽基底，不稳，踵趾步态困难。高级认知功能、言语、眼动检查、上肢和左下肢肌力、感觉检查包括针刺觉、轻触觉、温度觉、振动觉和本体感觉均正常。上肢共济稳准，双侧跟膝胫试验由于痉挛轻度异常。 思考问题：
下肢痉挛、反射亢进、巴氏征阳性，没有感觉异常是上运动神经元病变的特点。上肢无异常体征，需除外可能影响运动传导通路的低位颈髓和胸髓病变。此病人无感觉异常，可以排除感觉性共济失调导致的步态异常。无肢体共济失调，无眼动和言语障碍不考虑小脑病变。必须排除引起脊髓受压的结构异常。引起脊髓病变的其他重要原因有自身免疫性、营养缺乏性、感染性及炎症性疾病。
多发性硬化、系统性红斑狼疮、干燥综合征和乳糜泻等自身免疫性和炎症性病变需要考虑。还有代谢性和感染性脊髓病有维生素B12、维生素E和铜缺乏、HIV和人类T细胞亲淋巴病毒感染。值得注意的是，本病人有胃结扎史，但与引起吸收不良的手术如Roux-en-Y和胃-空肠吻合术等不同，因为是限制性手术，一般不会引起营养缺乏。尽管本患者无阳性家族史，也要考虑遗传性疾病如脊髓小脑性共济失调或遗传性痉挛性截瘫。
实验室检查提示小细胞性贫血，血红蛋白为9.1g/dL。甲状腺功能、肝功能、维生素B12和维生素E、血清铜、锌和铜蓝蛋白水平均正常。肌内膜免疫球蛋白A（IgA）、组织转转谷氨酰胺酶免疫球蛋白A（IgG）、麦醇溶IgG和IgA抗体阴性。HIV抗体的ELISA筛查实验阴性。抗核抗体1:320阳性，均质型，但双链DNA抗体、干燥综合征抗体、抗-Smith和抗RNP阴性。脑脊液提示糖和蛋白正常，细胞数0个，IGg合成率正常，寡克隆区带阴性，莱姆病抗体阴性，血管紧张素转换酶水平正常。电生理检查符合右侧股二头肌短头以上的腓神经病变，考虑与外伤后手术有关。头、颈和胸脊髓MRI平扫和强化均未发现明确的结构性病变。 思考问题 1. 进一步行哪些检查明确诊断？ 没有结构损害或代谢疾病解释患者的步态困难和肌肉痉挛，送检了遗传性痉挛性截瘫的基因检测，发现两个等位基因上均有SPG11 (spatacsin) 基因的突变，符合遗传性痉挛性截瘫（HSP）的诊断。 患者被转诊给血液病学家来评估贫血情况。仅抗核抗体谱阳性诊断狼疮证据不足，未进行治疗。贫血考虑与月经量过多有关，开始补充铁剂。贫血无明显好转，进一步检查提示便中有血。因此又转诊到消化科，行结肠镜检查，发现乙状结肠的高分化腺癌，伴肝转移。给予新辅助化疗。 思考问题 1. 遗传性痉挛性截瘫和癌症相关吗？ 2. 怎样治疗？ 本患者大肠癌可能与遗传性痉挛性瘫痪的诊断无关。有趣的是，近期发现SPG20启动子的甲基化是大肠癌的生物标记物。SPG20编码 spartin蛋白。SPG20启动子的甲基化引起spartin蛋白表达减少，从而导致质胞分裂中止，这与癌症的发生相关。 遗传性痉挛性瘫痪没有有效的治疗方法。肌松剂可以改善痉挛。对症治疗包括口服或鞘内注射巴氯芬、替扎尼定和丹曲林。有些患者注射肉毒素可能有效。推荐物理治疗，随着病情的进展，逐渐需要步态辅助器。步态相位依赖性经皮腓神经刺激可能也有作用。给予巴氯酚和物理治疗后患者症状好转。 HSP是遗传性和临床异质性疾病。迄今已发现50多种基因型，按发现顺序编号。临床上分为复杂型和单纯型。单纯型表现为进行性的痉挛性截瘫、不同程度的无力和后索损害。相比之下，复杂型可有其它的神经系统损害，例如认知障碍和共济失调。 最常见的临床表现是逐渐加重的下肢痉挛和无力。腘绳肌、股四头肌、内收肌、腓肠肌和比目鱼肌的痉挛最明显。可有各种感觉缺失。疾病症状的进展形式也不尽相同，有相对稳定的和持续进展的，或最初进展伴有一段稳定的平台期。
主要病理特点为远端皮质脊髓束和薄束的变性。在分子水平，HSP蛋白在去除线粒体错误折叠蛋白质、轴浆运输、蛋白合成、代谢、脂质分布和DNA修复过程中发挥着重要作用。
SPG11是最常见的常染色体隐性遗传型HSP，是染色体15 q上的spatacsin基因突变所致。临床上，属于HSP的复杂型，特点是有周围神经病变和不同程度的认知功能障碍。此病人的腓神经病变最可能是由于手术损伤，而不是HSP的表现。脊髓MRI可见明显的萎缩，特别是常染色体显性遗传的SPG6和SPG8型。 SPG11在头MRI中常显示胼胝体发育不良，本病人不明显。
这个病例提醒我们，并不总能用一个诊断来解释患者的所有异常表现（奥卡姆剃刀原理），而是患者可以患有多种疾病（西卡姆格言）。虽然患者是年轻女性，无大肠癌家族史，无相关的神经疾病家族史，但追查贫血和步态异常的原因，头脑中多想些鉴别诊断，避免漏诊潜在的致命性疾病，这很重要。 （全文终） |
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