  导读 近年来，免疫治疗的发现为多种癌症的治疗带来了重大变革，胃肠肿瘤也不例外。在1月19日~21日的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO—GI）上，胃肠肿瘤免疫治疗联合策略成为一大亮点。在与会学者Kate Young及lan Chau看来，潜在的免疫治疗联合方案可以提高胃肠道肿瘤对免疫治疗的应答。现就上述2位学者在会上发表的相关文章作一简要介绍。 与化疗联合 根据ESMO 2016年年会上发布的KEYNOTE-021结果的报告，在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，化疗（卡铂和培美曲塞）基础上加用派姆单抗（pembrolizumab）可使总缓解率（ORR）从29%提高到55% (P=0.0016)，几乎翻倍。无进展生存期（PFS）也得到改善（中位PFS 13.0个月 vs. 8.9个月），而且虽然派姆单抗组的毒性发生率更高，但该药未增加提前终止治疗或治疗相关死亡的患者数量。
一项CP-870,893（激活CD40 APC的抗体）联合吉西他滨治疗胰腺导管腺癌（PDAC）的I期研究表明，联合治疗的耐受性良好，而且具有抗肿瘤活性。在胃癌中，应用派姆单抗单药治疗或联合化疗（顺铂和5-氟尿嘧啶）作为一线治疗（NCT02494583）的III期KEYNOTE-062研究正在招募中。还有一项II期研究目前也在计划中，其中应用派姆单抗联合化疗作为胃癌的术前治疗（NCT02918162）。
不过，在化疗和免疫治疗的联合疗法中，需要谨慎的考虑时间安排。诱导性化疗可以激发肿瘤特异性抗原的释放，触发免疫系统，而且研究表明，铂类可以下调PD-L2的表达，有可能增强树突细胞的活动，并减轻肿瘤细胞引起的免疫抑制。不过，化疗还可影响PD-L1的表达，紫杉醇、依托泊苷和5-氟尿嘧啶都可诱导PD-L1的表达，导致PD-L1特异性的T细胞凋亡，并可能形成免疫耐药性。
更麻烦的是，与化疗同时给予的支持性治疗对免疫系统也具有非预期的影响，研究表明地塞米松可增加调节性T细胞，并减少CD4+和CD8+ T细胞。为了使联合疗法的获益最大化，详细的了解这些情况是最重要的。 与化疗和局部治疗联合 近年来，研究已经证明，化疗有可能与免疫治疗的“合作伙伴”，通过将被照射病灶转变为“原位疫苗”，可使照射野外的转移病灶产生免疫力。目前有很多项胃肠道肿瘤研究都正在招募患者，例如派姆单抗联合放疗或消融用于转移性结直肠癌的II期研究（mCRC; NCT02437071），或者在计划当中，例如派姆单抗联合姑息性放疗用于晚期胃食管癌的II期研究（NCT02830594）。
目前还在研究在标准疗法的基础上加用新型疗法用于治疗转移性或原发性肝脏肿瘤。Tremelimumab是一种抗CTLA-4抗体，已经证明它与经导管动脉化疗栓塞术和射频消融术联合使用治疗肝细胞癌（HCC）和胆管癌的临床活性前景看好。目前还在考虑用Nivolumab（纳武单抗）进行这些联合治疗，已经证明其作为HCC二线治疗具有鼓舞人心的疗效。一项纳武单抗联合钇90（Y-90）玻璃微球的剂量确定性研究目前正在招募患者（NCT02837029）。这些方法如果成功，可使不能手术的患者接受手术。
嵌合抗原受体（CAR）技术也可用相似的方法加以应用。CAR-T细胞来源于患者，然后进行分离和加工，使其表达特定的受体，可识别肿瘤细胞上存在的分子。目前正在开展一项Ib期研究，其中将CAR-T-肝动脉输注然后应用Y-90微球选择性内放射治疗用于表达癌胚抗原的肝脏转移灶（NCT02416466）。不过，应当注意的是，应用CAR-T细胞治疗存在显著的毒性风险，尤其是细胞因子释放综合征，在将来的任何试验设计中都必须慎重。 与肿瘤微环境靶向药物联合 在胃肠道肿瘤中，肿瘤微环境起着关键的作用。尤其是在PDAC中，人们认为肿瘤微环境在肿瘤的生长、转移和治疗耐药，以及促进形成低氧微环境中都发挥了重要作用。不过，在PDAC中肿瘤微环境相当复杂，而且基质（stroma）具有双重作用——有时可抑制胰腺癌的进展。 与其他免疫检查点抑制疗法联合 一项I/II期的晚期胃癌研究报告了鼓舞人心的结果。在CheckMate-032研究中，晚期胃食管癌患者应用抗PD-1单克隆抗体纳武单抗单药或与依普利单抗（一种抗CTLA-4单克隆抗体）联合治疗，并采用两种不同的剂量。毒性虽然不是较低水平，但与已知数据是一致的。报告的疾病控制率分别为43%（纳武单抗1 mg/kg，依普利单抗3 mg/kg）、41%（纳武单抗3 mg/kg，依普利单抗1 mg/kg）和32%（纳武单抗3 mg/kg），1年总生存率分别为34%（纳武单抗1 mg/kg，依普利单抗3 mg/kg）和36%（单用纳武单抗），结果看来前景光明。
PD-L1阳性和PD-L1阴性的肿瘤患者对治疗都有应答，但在所有队列中，PD-L1表达程度明显与ORR具有相关性。
一项胃食管癌一线治疗研究（NCT02872116）目前正在准备阶段，还有一项晚期肝癌研究（NCT01658878）目前正在招募患者。目前还在晚期CRC中研究纳武单抗和依普利单抗联合治疗的作用（NCT02060188），其中中期结果显示，在具有高微卫星不稳定性的CRC患者中可见活性信号，但是完整的结果仍需等待。在晚期胰腺癌中，将就这两药或纳武单抗单药再与高剂量放疗联合治疗的作用开展研究（NCT02866383）。 2 与靶向基质药物联合 Ib期和II期研究证明，聚乙二醇化的重组人透明质酸酶（PEGPH20）加吉西他滨具有前景良好的活性信号（PFS 9.2个月 vs. 6.0个月； HR 0.46，ORR = 50.0% vs. 33.3%），特别是在高HA表达的肿瘤患者中。一项III期试验目前正在进行中（NCT02715804）。临床前体外和体内研究发现，肿瘤微环境中存在高水平HA可形成屏障，抑制与单克隆抗体和自然杀伤（NK）细胞的接触，而且PEGPH20治疗联合单克隆抗体可增强其抗肿瘤疗效。值得注意的是，在高HA的PDAC小鼠模型中，PEGPH20可以增强抗PD-L1和抗PD-1药物对肿瘤生长的抑制作用。目前正在开展一项PEGPH20联合派姆单抗治疗NSCLC和胃癌的Ib期研究（NCT02563548）。
通过一种小鼠PDAC模型已经证明，应用GW2580和PLX3397抑制CSF1R 信号通路可在功能上改变巨噬细胞的应答，从而增强抗原递呈细胞以及抗肿瘤T细胞的应答。阻断CSF1R还可下调许多检查点分子，包括 PD-L1和CTLA-4。在这项体内研究发现，PD-1和CTLA-4拮抗剂作为单药应用时仅具有很有限的效力，但当它们与CSF1R阻断剂联合应用时则可强效缩小肿瘤，即使是用于已明确较大的肿瘤时也是如此。抗CSF1R治疗与免疫检查点抑制剂联合治疗多种类型肿瘤的研究目前仍处于早期阶段，其中包括用于胃癌的研究（NCT02526017、NCT02452424和NCT02323191）。
除了调节肿瘤的微环境，研究还表明，调节肠道微生物菌群也可影响抗癌疗法的疗效，既包括化疗也包括免疫治疗。 3 与靶向血管生成药物联合 在一种小鼠CRC模型中观察到同时抑制VEGFR-2和PD-L1具有抗肿瘤的协同效应，可增加CD8+和CD4+ T细胞向肿瘤组织的浸润。基于这些数据，雷莫芦单抗（Ramucirumab）联合派姆单抗用于治疗胃癌、胆管癌、尿路上皮癌和肺癌的I期JVDF研究目前正在招募患者（NCT02443324）。
目前也在对其他抗血管生成的联合疗法开展研究，例如贝伐单抗联合atezolizumab和cobimetinib用于治疗消化道癌症及其他癌症的Ib期研究（NCT02876224），以及贝伐单抗和NK免疫治疗用于复发性实体瘤的I/II期研究（NCT02857920）。 4 与靶向药物联合 许多胃肠道肿瘤的标准治疗方法中都包含靶向药物，目前人们对免疫治疗很感兴趣，因为它有可能增强靶向药物的疗效。
Urelumab是一种抗CD137的激动剂。目前正在开展Ib期研究，将它与西妥昔单抗联合用于治疗晚期CRC和头颈癌患者（NCT02110082）。
目前，在HER-2阳性的胃癌和乳腺癌患者中，正在开展一项输注自体活化NK细胞联合曲妥珠单抗的I/II期研究（NCT02030561）。
应用cobimetinib和atezolizumab治疗CRC的Ib期研究的数据表明，微卫星稳定的CRC经过PD-L1阻断联合MEK抑制治疗可能有效，而且这种联合治疗的耐受性良好。由于微卫星稳定的CRC被认为是对免疫治疗不敏感的癌症，所以这样的结果尤其令人兴奋，而且这种方法还可用于其他的胃肠道肿瘤。 与疫苗联合 在胃肠道肿瘤中，到目前为止研究最多的一种疫苗是GVAX，这是一种分泌GM-CSF的全细胞胰腺肿瘤疫苗。
已经在一项Ib期研究中对GVAX联合依普利单抗（lpilimumab）进行过研究，其中30名晚期PDAC患者随机分组，接受依普利单抗单药或依普利单抗联合GVAX治疗。GVAX组有3名患者的病情稳定时间延长，有7名患者出现CA19-9降低，而依普利单抗单药组两种情况均未出现。GVAX组的1年总生存率也更优（7% vs. 27%）。作者得出的结论是，需要开展进一步的研究。目前正在进行多项GVAX联合免疫检查点抑制剂治疗胃肠道肿瘤的研究，包括GVAX联合派姆单抗、环磷酰胺以及放疗用于局部晚期PDAC（NCT02648282），新辅助或辅助GVAX联合或不联合纳武单抗用于可切除的PDAC（NCT02451982），GVAX联合guadecitabine (SGl-110)用于转移性CRC（NCT01966289）。 小结 1. 应用免疫疗法治疗消化道癌症与治疗某些其他恶性肿瘤相比，可能更加具有挑战性，因为消化道癌症的突变负荷较低，而且相对缺乏浸润性T细胞。 2. 随着我们对肿瘤特有的微环境和免疫系统了解的加深，经过慎重考虑的联合治疗有可能增加免疫疗法的成功几率。 3. 在将来的联合研究中，我们必须谨慎考虑如何才能最好地评价疗效，如何将自体免疫毒性降至最低并进行治疗，如何克服耐药，以及如何针对这些疗法开发稳健的预测性生物标志物。 版权声明 |
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