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外科手术切除首选，不管是散发性还是家族性甲状腺髓样癌，手术应采取根治术，应该进行甲状腺全切除，将切下的甲状旁腺移植在前臂。对颈部淋巴结是否需要进行预防性切除，有些医生主张对病人进行颈部淋巴结的预防性切除，包括舌骨至颈静脉之间的淋巴结。有些医生不主张颈部淋巴结清扫术，除非发现有肿瘤侵犯内颈静脉和（或）颈锁乳突肌，没有资料证明颈部淋巴结广泛清扫对病人预后有影响。降钙素血浆半寿期为3-30h，手术后30-40d，测定血清降钙素，这足以使手术前升高的降钙素下降。如果基础和五肽胃泌素剌激后降钙素测不到，可以肯定病人得到治愈。遗憾的是即使很细心地清扫颈部淋巴结手术，也只有不足40%-50%病人得到治愈。对降钙素升高的病人，需要进一步定位，肝脏和颈部的B超，纵隔和肺部CT，全身骨扫描可以发现骨转移。MIBG可以探测大的转移灶，对微小转移灶往往不够敏感。对高度怀疑的病人，静脉插管分段取血测定降钙素帮助定位，也在试验阶段。 分类 甲状腺髓样癌是甲状腺滤泡旁细胞癌，只占甲状腺癌的8%-10%，有散发性和家族性2类，任何年龄都可以发病，多发性内分泌腺病（MEN）病人的甲状腺髓样癌发病峰值年龄在20-30岁。 散发性病人的发病峰值年龄在40-60岁，女性略多于男性，女性：男性为1.2：1。由于积极的外科切除，甲状腺全切和颈部中线淋巴结清扫，使5年和10年存活率从过去的48%和12%分别提高到88%和78%。 甲状腺髓样癌中80%是散发性，20%是遗传性的，家族性病人为常染色体显性遗传，有不同的表现率。遗传性甲状腺髓样癌分为： MEN-Ⅱa，表现为甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤和甲旁亢； MEN-Ⅱb也称为MEN-Ⅲ型，表现为甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、黏膜神经瘤、肠道神经节瘤和马方体态（Marfanoid habitus）和骨路畸形； 非内分泌家族性甲状腺髓样癌，不伴有其他内分泌瘤，与前两种类型比较，发病较晚，预后较好。 病理 甲状腺髓样癌切面呈灰白色或棕褐色，偶然呈红棕色。肿瘤通常位于一叶，多位于甲状腺的外上侧。散发性病人常常是单侧病变，90%以上的家族性病人病变为双侧或多个病变。显微镜下为成片的圆形、卵圆形或多面形，细胞核大小一致，从数毫米至10cm很少有有丝分裂，染色质深染，胞浆有分泌颗粒，间质常常看到淀粉样变沉积，这是降钙素基因的产物，是甲状腺髓样癌的典型特征，需用特殊的刚果红或结晶紫罗兰染色。淀粉样物质的量是不同的，有的肿瘤只有少量淀粉样沉积。电镜下特征的表现为有分泌颗粒和淀粉样纤维。免疫组化降钙素染色对诊断有重要作用。 预后和降钙素水平有关，手术前降钙素＞10 000ng/L者预后不好；肿瘤细胞染色降钙素浅的预后比染色深的好；肿瘤细胞DNA双倍体预后比单倍体好；血浆和肿瘤内生长抑素水平高的预后好；有脸潮红、腹泻者预后差。CEA升高往往是转移的标志。约50%患者的CEA高。 在家族性甲状腺髓样癌病人，早期常常表现C细胞增生，通常位于甲状腺上2/3部分。有时甲状腺髓样癌容易误诊为Hürthle细胞癌、未分化癌甚至乳头状癌，用降钙素抗体免疫组化染色可以鉴别诊断。偶尔在家族性甲状腺髓样癌病人中可以发现甲状旁腺细胞增生。 甲状腺髓样癌容易转移到颈部淋巴结，肿瘤往往向气管旁和纵隔淋巴结转移，诊断时50%的病人已有颈淋巴结转移。多数病人临床没有症状，体格检查时可以发现甲状腺肿物。也有远处转移发生，生长较慢，血行播散发生在晚期，向肺、肝和骨转移。肿瘤也会侵犯甲状腺周围组织。 甲状腺C细胞来自神经嵴，属于APUD系统，降钙素生理作用是抑制骨吸收，降低血钙，但是它的病理作用不清楚，因为过高的降钙素并不引起机体生理的变化，病人血钙是正常的，降钙素缺乏也不引起病理性改变。恶性C细胞还能分泌其他多种多肽激素，如生长抑素、促肾上腺皮质激素（ACTH）、类ACTH物质、泌乳素释放激素、甲状腺球蛋白TSH、P物质、胃泌素相关肽、降钙素基因相关肽、阿片促黒激素皮质素原（POMC-pro-opiomelanocortin）、嗜络颗粒、神经生长因子等，同时恶性C细胞还能分泌生物胺，如血清素、前列腺素、癌胚抗原，组胺酶、神经特异性烯醇酶等。 临床表现 多数甲状腺髓样癌病人以颈部肿物发现的，质地硬或坚硬，核素显像为冷结节。多数病人诊断时可能有颈淋巴结肿大，肿瘤转移和压迫可以引起声音嘶哑和吞咽困难。甲状腺髓样癌病人，肿块生长很快，质地坚硬，和周围组织浸润粘连，局部压迫症状很常见，呼吸或吞咽困难和声音嘶哑，是肿瘤浸润气管、食管和喉返神经引起，测定血清降钙素水平可以正确诊断甲状腺髓样癌。 30%病人有水样泻，严重腹泻容易在肿瘤进展的病人出现，是预后不好的表现。腹泻机制不清楚，可能与血清素或前列腺素有关，而与降钙素无关。也有肿瘤分泌异位ACTH引起皮质醇增多症表现。有些家族性甲状腺髓样癌病人合并嗜铬细胞瘤和甲旁亢，有阵发性头痛、心悸、出汗或骨痛、尿道结石等表现。也有家族性病人合并MEN-Ⅱb，有特异的马方体态的表现和神经黏膜瘤表现。直肠活检可能发现神经瘤，角膜活检有角膜神经增粗，儿童患者有骨骼畸形，如畸形足和过度伸张的关节。对有甲状腺髓样癌家族史的病人，对有分泌性腹泻的病人和（或）阵发性脸部潮红的病人，都应考虑甲状腺髓样癌的可能性。多数病人并不是在手术前得到诊断，往往是手术后病理得到诊断。 诊断 散发性病人很少能在手术前诊断，病人常常有甲状腺肿大史，核素显像是冷结节，超声检査为实性结节，诊断往往依靠手术后病理检査。 手术前诊断的方法： 结节的细针穿吸细胞学检査能够在术前诊断，尤其是如果用降钙素进行染色和过氧化物酶分析。 血液生化测定降钙素，60%的病人基础降钙素升高，几乎所有病人的剌激试验都是阳性。但是由于甲状腺髓样癌发生率很低，不可能对所有甲状腺结节的病人进行降钙素测定，从成本/效益分析是不合理的。推荐对怀疑甲状腺髓样癌的病人进行降钙素测定，如甲状腺结节病人合并腹泻或神经瘤或甲旁亢或嗜铬细胞瘤或有甲状腺髓样癌家族史的患者应该进行降钙素测定。70%的甲状腺髓样癌病人的癌胚抗原（CEA）阳性，但是CEA并不特异，在其他恶性和非恶性肿瘤也可阳性。 家族性甲状腺髓样癌可以早期诊断，可通过定期测定血清降钙素，笔者推荐对甲状腺髓样癌患者的家族中年龄在2-40岁的成员，每6-12个月测定降钙素，必要时进行剌激试验。尤其对那些有特异表现的MEN-Ⅱb型的家族成员，如家族成员有骨骼畸形，或角膜神经增厚，或嘴唇和舌或直肠活检有黏膜神经瘤，更应该仔细随诊检测血降钙素。血清降钙素在儿童早期是升高的，随着年龄增长而下降直至15岁。如果甲状腺髓样癌家族儿童的降钙素逐年升高，而不是逐年下降，应高度怀疑。五肽胃泌素是降钙素强有力的剌激剂0.5μg/kg体重的五肽胃泌素静脉推入，或者葡萄糖酸钙（2mg元素钙/kg体重）1min推入，0，1，3，5，7，10，15min取血，因为方法学和抗体不同，不同的实验室有降钙素不同的基础值，如果血清降钙素剌激后升高基础值的2倍以上，则试验为阳性。 由于间碘卞基胍（MIBG）用在嗜铬细胞瘤的诊断上，所以，目前也被用在神经内分泌肿瘤的诊断上。MIBG对甲状腺髓样癌定位有帮助，但是敏感性较低，MIBI对甲状腺髓样癌的假阳性率30%，假阴性率52%，对甲状腺髓样癌不是一个理想的方法，但对合并嗜铬细胞瘤的甲状腺髓样癌的诊断是合适的。临床上也可以用锝99标记的五价二巯基丁二酸[pentavalent dimercaptosuccinic acid（DMSA）]显像提高阳性率。通过选择性静脉插管取颈部和纵隔的静脉血测定降钙素可以帮助定位剩余肿瘤组织和转移灶。颈部和纵隔CT和MRI也可帮助定位诊断。近来铟111标记的生长抑素受体显像，Lamberts报道，用碘标记的生长抑素类似物对甲状腺髓样癌阳性率9/14。笔者对甲状腺髓样癌手术后降钙素仍然升高的病人进行铟111标记的生长抑素受体显像，7例全部阳性，而他们的CT检査为阴性。 治疗 手术前需要了解病人是散发性还是家族性甲状腺髓样癌，尤其需要了解病人有无嗜络细胞瘤。24h尿儿茶酣、VMA和甲基肾上腺素测定是筛査嗜铬细胞瘤最好的试验，如果测定值升高，则需进行肾上腺CT或MRI，如果CT或MRI没有发现肿块，则进一步进行MIBG检査，可能是小的嗜铬细胞瘤或者是肾上腺髓质增生。如果嗜铬细胞瘤诊断成立，则需进行嗜铬细胞瘤的手术前准备，首先进行嗜铬细胞瘤切除，否则在甲状腺手术中会出现高血压危象。 非MEN病人的治疗： 外科手术切除： 外科手术切除首选，不管是散发性还是家族性甲状腺髓样癌，手术应采取根治术，应该进行甲状腺全切除，将切下的甲状旁腺移植在前臂。对颈部淋巴结是否需要进行预防性切除，有些医生主张对病人进行颈部淋巴结的预防性切除，包括舌骨至颈静脉之间的淋巴结。有些医生不主张颈部淋巴结清扫术，除非发现有肿瘤侵犯内颈静脉和（或）颈锁乳突肌，没有资料证明颈部淋巴结广泛清扫对病人预后有影响。降钙素血浆半寿期为3-30h，手术后30-40d，测定血清降钙素，这足以使手术前升高的降钙素下降。如果基础和五肽胃泌素剌激后降钙素测不到，可以肯定病人得到治愈。遗憾的是即使很细心地清扫颈部淋巴结手术，也只有不足40%-50%病人得到治愈。对降钙素升高的病人，需要进一步定位，肝脏和颈部的B超，纵隔和肺部CT，全身骨扫描可以发现骨转移。MIBG可以探测大的转移灶，对微小转移灶往往不够敏感。对高度怀疑的病人，静脉插管分段取血测定降钙素帮助定位，也在试验阶段。 如果病人做了一侧甲状腺切除，病理报告是甲状腺髓样癌，是否需要切除另一侧？如果病人有明确的甲状腺髓样癌家族史，毫无问题需要切除另一侧；对于没有甲状腺髓样癌家族史的病人，也主张切除另一侧，因为散发性病人在剩余甲状腺组织，肿瘤可能会复发、引起血管、神经和气管侵犯或压迫。 手术后病人应进行追查，测定基础和刺激后的降钙素，笔者发现即使手术非常满意，仍然有75%病人手术后可以在甲状腺摸到结节，基础和（或）刺激后降钙素升高。如果颈部发现肿块，应该进行第2次手术。如果降钙素升高但找不到转移病灶，应该仔细切除同侧的锁骨上淋巴结，手术后有15%-30%的病人的降钙素恢复正常。如果仍然找不到转移灶，仔细随诊6-12个月后再次全面检查发现病灶，放射线外照射是有效的，对化疗无效。10年存活率为50%-60%。有些病人手术前已有淋巴结转移，但手术后还可以存活20年，有作者总结8篇文章的139例甲状腺髓样癌病人，手术前有淋巴结转移者，手术后59%病情有进展，31%长期随诊没有复发。 肺部微小转移灶可以在很多年后发生，偶然从肺活检或胸水中发现癌细胞。一般不推荐常规肺活检，除非肺部有转移病灶发现。当发现新的肿块时，可以再次手术切除。即使肺部或肝脏转移和降钙素升高，预后仍然可以较好，也能存活多年。 放射性131I治疗：放射性131I对治疗分化性甲状腺癌是有益的，但是是否可以治疗甲状腺髓样癌，有不同看法。一部分医生认为，剩余甲状腺组织浓聚131I，对肿瘤有细胞毒作用。但是多数研究的结果表明单独外科和外科结合放射性碘治疗，复发率和生存率没有显著性差别。所以得出结论，放射性碘治疗对甲状腺髓样癌是没有益处的，是不需要的。 外照射：有些作者推荐对甲状腺髓样癌病人手术后降钙素仍然升高的病人，进行颈部和上纵隔的外照射。多数临床研究表明，颈部外照射对甲状腺髓样癌是无益的。只是对外科手术不能切除的病人，颈部外照射可能会有益处。 化疗：甲状腺髓样癌转移的病人用各种化疗药物治疗，最常用的是阿霉素；或者阿霉素合并顺铂；或者赛氮芥；或者VP-16（etoposide）；或者氮烯咪胺；或者争光霉素，或者长春新碱，结果是失望的，没有一例得到完全缓解，所以认为化疗药对甲状腺髓样癌是无效的。 其他治疗：有作者用大剂量131I-IM-BG治疗甲状腺髓样癌，但是效果是有限的。用131I标记降钙素和抗体和癌胚抗原抗体来治疗甲状腺髓样癌的大鼠，肿瘤摄取131I很低，效果不满意。生长抑素类似物用来治疗合并腹泻的甲状腺髓样癌是有效的，100μg皮下注射，3/d，可以使腹泻停止。 合并MEN-Ⅱa病人的治疗： 嗜铬细胞瘤：嗜铬细胞瘤发生在MEN-Ⅱa中为44%，嗜铬细胞瘤发生是双侧的，早期表现为嗜铬细胞增生，弥漫性或结节样增生，就像甲状腺髓样癌一样，早期往往表现为增生，晚期发生肿瘤。嗜铬细胞瘤早期定位诊断十分重要，避免晚期转移。早期病人往往症状不明显，但是尿的生化指标是异常的。嗜铬细胞瘤多数位于肾上腺，用超声、CT可以定位，131I-MIBG是一种非侵入性的定位方法，在早期增生期就可阳性。嗜铬细胞瘤诊断后应该用α和β阻滞剂作手术前准备2-3周，手术应该切除双侧肾上腺，手术后用糖皮质激素替代治疗。也有作者推荐肾上腺大部切除，保留部分肾上腺，避免手术后长期糖皮质激素替代治疗。 甲旁亢：有些MEN-Ⅱa病人表现高钙血症，有作者提出可能由于甲状腺髓样癌长期降钙素升高，血钙下降继发剌激甲状旁腺，最后导致甲状旁腺功能亢进。但是甲旁亢可以出现在甲状腺髓样癌之前发生，另外即使甲状腺全切，血降钙素不高，数年后仍然可能发生甲旁亢。这些临床证据充分表明甲旁亢和髓样癌是2个疾病，彼此之间没有直接的关系，它们是同一个基因缺陷引起的2种表现。如果病人有高钙血症和PTH升高，下一步需要定位诊断，包括超声和MIBI显像，常常可以有阳性发现，但是不能鉴别增生还是腺瘤。手术中充分暴露4个甲状旁腺，手术中做冷冻切片等待报告，如果冷冻报告是腺瘤，则将病变腺瘤手术切除；如果发现为增生，则切除3个半腺体，剩余的半个腺体移植在前臂，用银夹作标记，或者切除3个半甲状旁腺，剩余的半个腺体留在甲状腺上部，用银夹作标记，以便将来容易寻找，也要注意防止第2次手术损伤喉返神经。 MEN-Ⅱb： 最严重的甲状腺髓样癌是MEN-Ⅱb，综合征包括甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤，同时合并： 眼睑、舌、口腔黏膜和嘴唇的神经瘤，在2-3岁后发生； 消化道的神经节瘤，包括胰腺、胆囊和唾液腺； 裂隙灯下发现角膜神经增厚； 马方体态和骨骼畸形。 甲状旁腺病变发生率很低，甲状腺髓样癌病情往往是严重的，容易转移。MEN-Ⅱb是常染色体显性遗传，但是50%的病人没有家族史。 |
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