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药明康德/报道 如今，PD-1/PD-L1抗体药物十分火爆。目前认为，它们针对免疫细胞，而不是直接针对癌细胞，是通过动员患者自身天然的抗癌免疫力来抗癌。这种全新癌症免疫疗法，在全球范围内已成功进入临床应用，用于治疗包括肺癌在内的多种类型肿瘤。 迄今为止，美国FDA已批准了三个PD-1/PD-L1抗体重磅药物，全部来自跨国药企，它们分别是： 1.百时美施贵宝（BMS）的Opdivo?（nivolumab，纳武单抗） 2.默沙东公司的Keytruda?（pembrolizumab，派姆单抗） 3.罗氏公司的Tecentriq?（atezolizumab，阿特珠单抗） 有人说免疫疗法是继化疗、靶向药之后抗癌药物的第三次革命，那么这些药物用于治疗肺癌，效果究竟如何？患者能活多久？活多好？今天，“e药环球” 阅览全球，向大家介绍一下这方面的数据。在此之前，先来科普一下临床试验中常用的一些评估指标名词： 总生存期，Overall Survival, OS——就是从吃药开始算，一直到患者死亡的时间间隔，可以理解为活得更久的指标； 无疾病进展生存期，progression free survival, PFS——就是从吃药开始算，一直到疾病进展（包括死亡在内）的时间间隔，可以理解为活得更好的指标； 疾病进展，progressive disease，PD——就是在放射片子上显示肿瘤大小增加超过20%； 疾病稳定，stable disease，SD——就是肿瘤大小缩小不足30%，增大不足20%； 完全缓解，complete response，CR——就是肿瘤完全消失，放射片子上找不到，属于有效性指标； 部分缓解，partial response，PR——就是肿瘤大小缩小30%以上，但是在片子上还能看到肿瘤，没有完全消失，属于有效性指标； 客观缓解（有时=客观有效=客观反应），objective response rate，ORR——就是肿瘤大小缩小30%以上，包括CR PR两种情况，属于有效性指标。 其中，总生存期和无疾病进展生存期一般取中位数，即统计为，从吃药开始算，一直随访到当50%的患者发生进展或死亡事件时的间隔时间，反映的是整体中间水平。 啰嗦这么多，就是为了接下来更好读懂三大PD-1/PD-L1抗体治疗肺癌的有效性、患者活得多好活得多久的数据。 Opdivo?（nivolumab，纳武单抗） 先来看看Opdivo，有人称之为“O药”，它的作用靶点是PD-1。美国FDA已批准Opdivo针对转移性非小细胞肺癌（NSCLC，包括鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌）：若既往含铂类方案化疗期间或完成后发生进展的患者可以用Opdivo，但不包括EGFR突变和ALK突变患者，这部分患者还是需要使用相关的靶向药，靶向治疗发生进展后再来考虑用Opdivo。 针对转移性鳞状细胞型非小细胞肺癌，招募272名既往以铂类为基础方案一线治疗失败的患者，按1:1比例随机分成实验组和对照组。实验组使用Opdivo，对照组使用多西他赛。结果显示，实验组的中位无疾病进展生存期是3.5个月，中位总生存期是9.2个月，有效率20%；对照组的中位无疾病进展生存期为2.8个月，中位总生存期为6个月，有效率9%。三个指标在两组之间的差别，都非常显著，有统计学意义。 针对非鳞状细胞型非小细胞肺癌，招募582名既往以铂类为基础方案一线治疗失败的患者，按1:1比例随机分成实验组和对照组。也是实验组使用Opdivo，对照组使用多西他赛。最后，实验组的中位无疾病进展生存期是2.3个月，中位总生存期是12.2个月，有效率19%；对照组的中位无疾病进展生存期为4.2个月，中位总生存期为9.4个月，有效率12%。两组比较的总生存期、有效率都有显著差别，但无疾病进展生存期差异不显著。 Keytruda?（pembrolizumab，派姆单抗） Keytruda的作用靶点也是PD-1，有人称为“K药”。K药适合哪些人用？怎么用呢？基于美国FDA的批准，可以告诉你以下人群可用。 1. 如果你是转移性非小细胞肺癌、PD-L1检测强阳性（TPS≥50%，即≥50%的细胞呈现PD-L1染色）、EGFR和ALK检测均阴性、并且既往没有接受过针对转移病灶的治疗，那么可以考虑首选K药作为一线治疗； 这个适应症，临床招募了305名既往没有治疗的患者，按1:1比例随机分配接受Keytruda 200mg每3周一次，或者含铂双药方案化疗。结果显示，Keytruda组的中位无疾病进展生存期是10.3个月，中位总生存期未达到（未达到意味着需要随访更长时间才有结果），有效率45%；化疗组的中位无疾病进展生存期为6个月，中位总生存期未达到，有效率28%。三个指标在两组之间的差别，都非常显著，有统计学意义。 2. 如果你是转移性非小细胞肺癌、PD-L1检测阳性（TPS≥1%，即≥1%的细胞呈现PD-L1染色）、并且既往标准含铂类方案化疗期间或完成后发生疾病进展，可以考虑用K药，但是如果使用K药之前基因检测有EGFR突变或ALK突变，还得先用靶向药治疗，失败后再考虑K药。 针对这个适应症，临床招募了1033名既往使用过以铂类为基础方案治疗失败的患者，按1:1比例随机分成实验组和对照组，实验组接受Keytruda 2mg/kg（低剂量）或10mg/kg（高剂量），每3周一次，对照组接受多西他赛化疗。结果显示，Keytruda组患者的有效率和生存指标均显著超越了化疗，PD-L1高表达（PD-L1染色≥50%）的患者获益更多。Keytruda组“低-高剂量”下的中位总生存期是10.4-12.7个月（PD-L1强阳性亚组为14.9-17.3个月），中位无疾病进展生存期是3.9-4个月（PD-L1强阳性亚组低-高剂量下均为5.2个月），有效率在“低-高剂量”下是18%-19%（PD-L1强阳性者接近30%）；化疗组的总生存期、无疾病进展生存期、有效率分别是8.5个月、4个月和9%（PD-L1强阳性亚组的这三个指标分别是8.2个月、4.1个月和8.1%）。 Tecentriq?（atezolizumab，阿特珠单抗） Tecentriq的作用靶点是PD-L1，目前FDA批准用于既往含铂类方案治疗失败的转移性非小细胞肺癌患者，但不包括EGFR突变和ALK突变患者，这部分患者得先进行靶向治疗，失败后再考虑用Tecentriq。 针对这个适应症，开展了两项临床试验，第一项招募1225名患者，第二项招募287名患者，所有患者都是既往含铂类化疗失败的患者，且都没有EGFR和ALK突变，都是按1:1比例随机分分配接受Tecentriq或多西他赛治疗。 第一项试验的首次分析数据来自1225名患者中的850名患者，结果显示Tecentriq组的中位总生存期是13.8个月，多西他赛组中位总生存期是9.6个月。第二项试验287名患者治疗结果显示，Tecentriq组的总生存期是12.6个月，有效率15%，缓解持续时间是18.6个月；多西他赛组总生存期是9.7个月，有效率15%，缓解持续时间是7.2个月。 最后，“e药环球”阅览全球，有重要提醒，尽管上述数据充分说明，三大PD-1/PD-L1抗体药物治疗部分肺癌患者时，相比化疗可以获得更高的有效性，患者可以活得更好、活得更久，但要注意这些数据主要来自国外人群。药物治疗效果存在人群个体差异，所以国内的肺癌患者在用药之前，切记要遵循医疗专业人士指导。 参考资料： [1] Opdivo Prescribing Information revised 11/2016 [2] Keytruda Prescribing Information revised 10/2016 [3] Tecentriq Prescribing Information revised 10/2016 |
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