张俊海，解放军306医院，神经外科，转
路易体痴呆(dementia with Lewy body，DLB)是最常见的神经变性病之一，其主要的临床特点为波动性认知功能障碍、视幻觉和类似帕金森病(PD)的运动症状，患者的认知障碍常在运动症状之前出现，主要病理特征为路易氏体(LB)，其广泛分布于大脑皮层及脑干。
Frederick Lewy于1912年首先在原发性PD患者的中脑黑质细胞内发现一种胞浆内包涵体，随后其他学者也证实这种包涵体的存在，并被命名为LB。60年代有病理学家发现一些痴呆患者的新皮层内也存在LB，当时认为这种痴呆患者相当少见。直到80年代新的组织化学染色技术出现，可以较容易发现LB，因此，有越来越多的痴呆患者被发现与LB有关。
1961年冈崎(Okazaki)等首先对这一类痴呆患者的病理及临床表现进行了详细描述，并提出了DLB这个病名。此后，还出现了其他一些与DLB相关的疾病名称，如弥漫性路易体病、皮质路易体病、老年痴呆路易体型、阿尔茨海默病(AD)路易体变异型。1995年第一届Lewy包涵体痴呆国际工作会议统一该病命名，称为Lewy包涵体痴呆，即DLB国际疾病分类ID(ICD-10)和精神疾病诊断与统计手册第五版(DSM-V)中还未将DLB列为独立的疾病单元。
近年来研究认为，DLB占老年期痴呆的15%～20%，仅次于AD，占第2位。关于DLB患病率的流行病学调查很少。根据非基于人口的研究，DLB的患病率在65岁以上老年人所有痴呆中占的比率为3.0%～26.3%，与尸检的结果15%～25%类似。基于少量的人口学调查，在65岁以上老年人中，DLB患病率为0.1%～2.0%，在75岁以上老年人中为5.0%。DLB通常很少有家族遗传倾向。
DLB病因及发病机制目前尚不清楚。有研究证实，DLB患者的胆碱能及单胺能神经递质损伤可能与认知障碍和锥体外系运动障碍有关。遗传学研究发现，部分DLB患者和家族性PD患者存在α-突触核蛋白基因突变，该基因产物α-突触核蛋白既是LB的成分，也是老年斑的成分，推测可能与DLB的发病有关；此外，载脂蛋白ε4基因也可能是DLB的危险因素。
LB广泛分布于DLB患者的大脑皮层及皮层下核团，它是一种胞浆内的嗜伊红圆形小体。一般认为，LB是α-突触核蛋白由可溶性变为不溶性异常聚集而成，影响α-突触核蛋白表达和代谢的因素可能与DLB发病有关。在部分DLB和家族性PD中有α-突触核蛋白的基因突变，导致其第5位苏氨酸被丙氨酸替代，使α-突触核蛋白从可溶性变为不溶性而异常聚集；神经丝主要为其三联体亚单位异常聚集，影响微管蛋白的功能，使神经元的功能受损。电镜下LB为嗜锇颗粒混有螺旋管或双螺旋丝。有文献报道，LB对泛素化蛋白阳性，而tau蛋白、β-淀粉样蛋白为阴性，表明与AD的典型病理改变有明显不同。存在LB病理特征的疾病较多，其中原发性α-突触核蛋白病主要包括DLB、原发性PD及多系统萎缩，此外AD患者大脑中也可以发现LB。
尽管对该病的认识不断提高，但是关于DLB与PD和AD的关系仍有争议，尤其是PD在疾病进展过程中出现痴呆症状，许多研究人员认为存在着LB谱系疾病。40%以上的AD患者脑内会发现LB，这些患者有时也会称之为AD的LBD变异型(LBV-AD)，表明AD和DLB有重叠，使得该病的诊治困难。本共识参照Mckeith等执笔的第三次DLB共识和DSM-5发布的路易体认知功能障碍(NCDLB)的诊断标准，结合最新的研究文献，对DLB的临床特点、诊断和治疗进行系统阐述。
一、临床特点
1．临床症状：
近年来关于AD和PD的前驱期阶段的研究越来越多。有部分研究认为，在出现典型的DLB症状之前，会存在非遗忘性认知功能损害，波动性的认知损害相对较少见，快动眼睡眠行为障碍、视幻觉、抑郁、谵妄、帕金森综合征样表现、嗅觉减退、便秘和体位性低血压等前驱症状。随着疾病的进展，逐渐出现典型的DLB临床特征，其主要的特征性症状包括思维和推理能力的下降；一天至数天之内有多次意识模糊和清醒状态的交替；约50%的患者出现类似PD的运动症状包括躯干的弓形姿势、平衡障碍、肌肉强直；视幻觉；妄想；处理视觉信息困难；快动眼睡眠的梦境异常；睡眠障碍；自主神经功能异常；严重程度小于AD的记忆障碍等。
以下的临床症状有助于区别DLB与AD：认知功能波动，伴有觉醒和注意变化，波动的证据为白天过度昏睡(有充分的夜间睡眠条件下)，或者是白天的睡眠时间在2 h以上，长时间凝视远方，发作性的无序语言等，视幻觉。另外，顺行性遗忘是AD突出的症状和体征，在疾病的早期就会出现，而DLB顺行性遗忘并不突出。Mckeith等的研究认为，DLB在命名、短时或中时回忆、再认等认知测试中要好于AD，而AD在语言流利性、视知觉及执行功能方面要优于DLB。DLB患者的执行功能及视空间功能受损要比AD重，如stroop试验和数字广度试验。
其他提醒临床医生诊断DLB的症状(与AD相比)包括：视幻觉、妄想、无原因晕厥、快动眼睡眠障碍、精神类药物敏感。
2．查体和认知检查：
患者有类似PD的症状和体征，但达不到PD的诊断标准，有轻度的步态障碍，但不能用患者年迈和骨关节病来解释，静止性震颤较PD少见，在严重痴呆之前会有肌阵挛现象。直立性低血压在DLB患者中较为常见，即使是痴呆症状不严重时。
DLB通常表现有与痴呆一致的认知损害。一项研究使用简易精神状态检查(MMSE)作为认知评分的结果显示，DLB：AD：AD＋DLB为(15.6 ±8.7)分：(10.7±8.6)分：(10.6 ±8.6)分，DLB的认知测试相对较好，而另一段时间内则变成意识模糊、缄默，这些波动是DLB的特征性表现。记忆提取相对于记忆贮存损害要严重，命名检查较视空间检查(如画钟和数字抄写)相对要好。
3．实验室检查：
实验室检查不能提供诊断DLB的依据，但可以提示某些痴呆类型风险。常规的痴呆检查项目包括生化全套、血常规、甲状腺功能、维生素B12水平；如有必要，可进行梅毒、莱姆氏病或艾滋病相关的检测。脑脊液不作常规检测。近年来对DLB患者的脑脊液研究发现，AD患者脑脊液tau高于DLB，LBV-AD介于两者之间，DLB、LBV-AD和AD的脑脊液Aβ水平要高于正常，但三者之间无区别。APOE等位基因测定能够提示AD的风险。
4．影像学检查：
(1)MRI：头颅MRI有助于鉴别血管性痴呆和DLB，血管性痴呆患者常会有白质缺血性病变，DLB则无。DLB的内侧颞叶结构包括海马萎缩较AD轻，但是较正常对照重；DLB的Maynert基底核和壳核萎缩较AD更显著；DLB的扣带回中、后部，颞-枕叶上部及前额叶眶面的皮质萎缩，而AD则是在海马旁回、扣带回膝部、颞极。(2)SPECT/PET：DLB患者SPECT或PET检查可以发现枕叶血流或代谢减低，而AD患者则无；用多巴胺转运分子作配体进行SPECT检查可用于辅助诊断DLB，多巴胺转运异常对于DLB诊断的敏感性超过78%且特异性超过90%。Lim等对14例临床诊断为DLB和10例临床诊断为AD的患者进行SPECT和PET检查，其中SPECT以123I-beta-CIT为示踪剂，PET以18F-氟代脱氧葡萄糖(FDG)为示踪剂，发现扣带回中后部相对完整，称为扣带回岛症。其对DLB有100%的特异性。CIT-SPECT和FDG-PET均可用来辅助诊断DLB，但是SPECT的准确性更高。
以Pit复合物B为示踪剂进行PET检查临床诊断DLB患者，其淀粉样物分布与AD类似，DLB的额叶、顶叶、楔前叶和扣带回后部可见淀粉样物沉积，而PD合并痴呆患者的淀粉样物沉积较少，这些研究表明，淀粉样物沉积可能加重DLB的痴呆，但对于其疾病性质影响甚微；如果没有针对AD和DLB的特异性治疗出现，以代谢影像的方法来提高诊断准确率并无必要。
5．病理学检查：
路易体痴呆的特征性病理学表现是LB，常和AD样病理学表现并存。LB主要存在于脑干、边缘系统及新皮层。AD样病理表现为不同部位存在不同程度的老年斑及神经原纤维缠结。
高度可能的DLB具有新皮层弥散的LB及低或中度的AD样病理表现，或边缘系统LB及低度AD病理表现。中度可能的DLB具有边缘系统为主的LB及中度AD样病理表现，或新皮层弥散的LB及高度AD样表现。低度可能的DLB具有脑干为主的LB及任一程度的AD样表现，或边缘系统为主的LB及高度AD样表现。
6．其他：
DLB有脑电图检查的异常，通常早于AD，但目前尚不能作为鉴别诊断之用。某些情况下，神经心理学检查可用于区别DLB和AD，或者作为以后评估的基线。
二、DLB的诊断及诊断标准
1996年Mckeith等首先提出DLB诊断标准，2005年制定了DLB的专家共识，见表1。2013年DSM-5发布了NCDLB的诊断标准，见表2。DSM-5的标准将NCDLB分为轻度(mild)即轻度认知功能损害期及重度(major)即痴呆期。重度的诊断以渐进性认知功能障碍为必须，以波动性认知功能障碍、类似PD的运动障碍及视幻觉三大核心症状为临床特点。DLB的认知功能障碍主要表现为复杂的注意力和执行力的早期改变，幻觉、抑郁症和妄想症以一种精神错乱式的模式发生波动，类似PD的运动障碍症状常出现在认知障碍前或后一年时间内。帕金森征需与神经安定剂所致的锥体外系症状进行区别。快速眼动期睡眠行为障碍及对神经安定剂异常敏感是DLB的提示特征，使用这些药物治疗精神症状时需要极其谨慎。NCDLB的支持特点是患者经常出现反复跌倒和原因不明的知觉丧失，如晕厥和短暂的意识丧失发作，可能观察到自主神经功能紊乱，如直立性低血压和尿失禁。轻度的NCDLB诊断适用于以下患者，他们在某个阶段出现认知或功能障碍时，伴随的核心或支持要点不是足够充分，没达到重度神经认知障碍(NCD)标准。然而，对于所有轻度NCDs，经常没有足够的证据证明任何单一的病因，这时候使用未指明的诊断是最合适的。
表1
2005年Mckeith等制定的DLB诊断标准
表2
DSM-5的路易体认知功能障碍诊断标准
DLB与帕金森病痴呆(Parkinson disease dementia，PDD)的区别国际上争议较大，有专家推荐将此两种类型作为不同疾病分别进行诊断。既往的诊断常以一年的时间为期，认为帕金森病的运动症状出现一年后再有认知障碍者诊断PDD可能性大。但也有学者认为，鉴于DLB与PDD的病理一致，是与α-突触核蛋白有关的同一类疾病的不同临床类型，临床诊断只能以运动障碍与认知损害的时间来界定，应为一个疾病的2种亚型。
三、鉴别诊断
在DLB的诊断过程中，根据症状和体征的不同，需要与多种疾病鉴别，常见的有AD、PDD、皮质基底节变性、额颞叶痴呆、血管性痴呆、脑积水、腔隙综合征、朊病毒病、进行性核上性麻痹和多系统萎缩等。DLB临床上主要应与AD、PDD相鉴别。鉴别诊断主要依靠临床表现、病理学特征等。神经心理认知量表检测有助于AD与DLB的鉴别诊断。AD主要从记忆、语言、注意力与执行功能方面进行检查，视空间功能影响较晚。而DLB则主要从注意力与执行功能、视空间功能方面检查进行；记忆力与语言功能影响不确定。DLB与PDD诊断中'1年原则'的时间分界点，完全是为了区分两者的人为设定，若不遵循'1年原则'而据临床表现则不能准确的区分两者。大多数PDD患者是在PD的中晚期出现痴呆。分子影像学检查如PET-CT扫描对AD、PDD、DLB的鉴别有很大帮助，如11C-PIB PET-CT标记淀粉样斑块分子显像提示PDD脑部淀粉样斑块负荷显著低于DLB。
四、DLB的治疗
DLB作为神经变性疾病之一，迄今尚无方法能够治愈该病，但是有些药物经临床验证可以控制症状、改善患者生活质量及延长寿命，所以DLB应早期识别和诊断，早期进行综合治疗，使病程得到科学的全程管理。全程管理包括有效的药物治疗和非药物治疗，后者还包括有氧功能锻炼、科学地膳食营养管理、患者和照料者的教育及关怀。
(一)药物治疗
DLB的药物治疗比较复杂，对于许多神经科、精神科、老年科和综合医院内科医生均是一个挑战。通常采用多种治疗模式，或多个药理学治疗靶点。一般包括抗PD运动症状的治疗、抗痴呆治疗、抗精神症状和自主神经功能障碍等对症治疗。目前没有有效药物能治愈DLB，所以我们现在应用的各种药物仅为对症治疗。
1．抗类似PD的运动症状治疗：
首选单一左旋多巴制剂治疗DLB，大约有50%的患者会有改善。该药应从小剂量开始，缓慢加量至最适剂量后维持治疗。由于此类药物易于引起意识紊乱和精神症状，所以使用时应当小心，最好不用抗胆碱能药物。
2．抗精神症状药物治疗：
DLB视幻觉最常见，也常伴有谵妄、焦虑、抑郁和行为异常。轻度患者无需治疗，如需要药物治疗时，一般应选用胆碱酯酶抑制剂或非典型抗精神病药物。开放药物研究证实，胆碱酯酶抑制剂能改善DLB的精神症状。当需要应用非典型抗精神病药物时，临床上一般选用奎硫平、氯氮平和阿里哌唑等，由于典型抗精神病药物的药物不良反应较多，而且多数患者对这类药物有超敏反应，可能明显加重患者的精神症状，因而禁用。应当注意，长期大量应用非典型抗精神病药物也有潜在的严重不良反应，如增加心、脑卒中风险和死亡率，加重认知损害，因此，临床上要慎用。在谨慎评估利弊后，可以应用小到中等剂量，但要在严密的监护下维持最短的疗程，并需要与照料者协商，甚至和患者本人商量用药。
3．抗痴呆药物治疗：
DLB患者的脑内乙酰胆碱浓度下降，较之于AD患者，DLB患者接受胆碱酯酶抑制药物效果更好，患者的认知波动会减少、警觉性会提高、记忆也会改善。目前尚未有美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗DLB患者药物，但是临床研究证实了某些胆碱酯酶抑制药物有临床效果。随机安慰剂对照研究提示卡巴拉汀治疗DLB有一定疗效。系列开放试验表明多奈哌齐治疗DLB亦有效。加兰他敏仅有初步的开放试验结果。在DLB抗痴呆药物治疗中，如果治疗药物突然停止会出现神经、精神症状的反跳现象，所以建议胆碱酯酶抑制剂治疗有效的DLB患者不要轻易停药或换用其他胆碱酯酶抑制剂。治疗后患者的淡漠、焦虑、注意力差、幻觉、妄想、睡眠障碍和认知障碍均会不同程度改善。治疗过程中部分患者类似PD的体征可能会一过性加重，一旦出现严重运动症状，应考虑停药。为避免胆碱酯酶抑制剂的胆碱能样不良反应如恶心、呕吐、食欲减退，腹泻和嗜睡，建议采用药物剂量滴定法或与食物同服。胆碱酯酶抑制药物还会增加直立性低血压、跌倒和晕厥的风险，应当注意并加以防范。
美金刚作为谷氨酸盐的拮抗剂，已被美国FDA批准用于治疗中重度AD患者，但尚未批准用于治疗PDD和DLB。有研究认为美金刚能够改善DLB的认知功能和神经精神症状。但美金刚治疗DLB的临床资料相对较少。临床疗效有待进一步研究和验证。
4．情绪异常及睡眠障碍治疗：
DLB抑郁症状很常见，关于该症状的临床合理治疗方案比较缺乏。目前5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)被推荐用于抑郁症的药物治疗，三环类抗抑郁药和抗胆碱能作用的药物应避免使用。睡眠障碍如快速眼动相关睡眠行为异常者可以睡前服用氯硝西泮0.25 mg治疗，褪黑激素3 mg和奎硫平12.5 mg等，应逐渐加量，并监测疗效和相关不良反应。还有文献报道，褪黑素睡前3 mg与氯硝西泮联用更有效。胆碱酯酶抑制剂可能对睡眠障碍有帮助。DLB的患者也常有淡漠表现，一般推荐应用胆碱酯酶抑制剂。
(二)非药物支持
1．有氧功能锻炼：
有数据显示，认知刺激训练有助于轻到中度痴呆患者的记忆改善和生活质量的提高。物理治疗和有氧运动对于维持患者的活动能力很有帮助。有氧功能锻炼还可以预防和延缓认知下降。同时，要告诉家属鼓励DLB患者积极参加有氧功能锻炼，并注意安全。
2．营养管理：
DLB患者早期能正常进食水，饮食无特别规定，但晚期患者常存在吞咽困难和营养不良，此时应改变患者食谱，以软食或半流食为主，注意补充高蛋白。对有严重吞咽困难，误吸风险高的患者，可行胃造瘘术以保证足够营养。
3．患者及照料者教育：
要对患者、患者的配偶、家庭成员及看护人员进行DLB的疾病知识普及教育，动员社会力量关爱DLB患者。
五、预后
DLB是一种不可逆转的进行性加重的神经变性疾病，进展的速度因人而异，一般认为要快于AD的病程。严重DLB患者可因吞咽困难致营养不良；因长期卧床，患者易于产生褥疮；吞咽困难和运动障碍导致肺部感染，患者最终死于瘫痪、营养不良及感染等并发症。
执笔组成员：李延峰、纪勇、李晓光、彭丹涛、秦斌 龚涛、葛芳芳
专家组成员姓名(单位)(按姓氏汉语拼音排序)：
专家组成员姓名(单位)(按姓氏汉语拼音排序)：
毕齐(北京安贞医院神经内科)、陈海波(北神经内科)、陈加俊(吉林大学中日联谊医院神经内科)、陈生弟(瑞金医院神经内科)、冯逢(北京协和医院放射科)、龚涛(北神经内科)、黄光(北京复兴医院神经内科)、纪勇(天津环湖医院神经内科)、贾建军(中国人民解放军总医院神经内科)、李晓光(北京协和医院神经内科)、李延峰(北京协和医院神经内科)、彭丹涛(中日友好医院神经内科)、戚晓昆(中国人民解放军海军总医院神经内科)、秦斌(北神经内科)、屈秋民(西安交通大学第一附属医院神经内科)、唐北沙(湘雅医院神经内科)、肖卫忠(北医三院神经内科)、邢岩(北京航空总医院神经内科)、杨奎(兰州大学第一医院神经内科)、游咏(南华大学附属第一医院神经内科)、于普林(北老年医学研究所)、沈璐(湘雅医院神经内科)、张巍(北京天坛医院老年病科)、张振馨(北京协和医院神经内科)、赵永波(上海第一人民医院神经内科)
