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以下内容为泛生子原创，如需转载请留言。 引言 2010年起，恶性肿瘤已经成为我国人口首要的死亡原因和重要的公共卫生问题。随着临床对肿瘤的深入研究和逐渐认知，遗传性肿瘤，这一特殊的肿瘤类型越来越受到关注。不同于散发肿瘤的老年化和单一性，遗传性肿瘤呈现出年轻、多发的临床特征，更为重要的是其致病原因可在直系血亲中传播扩散，对家系多个成员造成严重的健康危害。幸运的是随着基因组学时代的开启，多种遗传性肿瘤的发病原因和预防机制逐渐被揭开，其中最典型的当属遗传性结直肠癌及其相关综合征的研究。今天让我们来着重了解一下吧。 流行病学 根据国家癌症中心和卫计委《中国肿瘤登记工作年报2015》调查数据显示，2015年全国上报结直肠癌发病率男性28/10万、女性22/10万；死亡率男性12/10万、女性9 /10。在江、浙、福建、山东等省份的发病率已超过西方发达国家，跃居我国恶性肿瘤第三位①。尽管大部分结直肠癌呈散发，但据估计仍有约10%-30%的结直肠癌患者具有家族聚集现象，且5%-6%的遗传性结直肠癌发病与研究较为明确的多种遗传综合征直接相关。 遗传性结直肠癌相关综合征信息 遗传性结直肠癌综合征的诊断，可帮助医务人员及时采取筛查及干预措施，降低患者及其家属患大肠癌的风险，实现早诊早治②。 临床分类 根据胃肠道内是否出现多发息肉，遗传性结直肠癌可初略分为两大主要类型： （1）遗传性息肉病性结直肠癌综合征：以结直肠广泛分布腺瘤为主要特征，临床常见家族性腺瘤性息肉病FAP其腺瘤数量超过100枚; （2）遗传性非典型息肉病性结直肠癌综合征：结直肠内存在少量或没有明显息肉性病变，其临床特征表现为早发结直肠癌伴随多种肠内外肿瘤病变。 Lynch综合征为该类病症的临床典型代表，同时存在大量类似Lynch临床表征但缺乏明确遗传学特征的结直肠癌家系，称为家族性结直肠癌X综合征。  遗传性结直肠癌临床分类 Lynch综合征 临床最常见的遗传性大肠癌综合征，占所有大肠癌的2-3%③。 临床特征 Lynch综合征患者具有其独特的临床病理特征，具体表现为： - 发病年龄早，平均发病年龄约45岁； - 肿瘤多位于近端结肠（右半结肠）； - 低分化腺癌和粘液腺癌常见，肿瘤多呈膨胀性生长； - 肠外恶性肿瘤如胃癌、子宫内膜癌和胰腺癌等发病率高； - 预后好于散发性大肠癌等。 遗传学特征 Lynch综合征为常染色体显性遗传性疾病，已经明确的致病基因包括错配修复基因家族成员（Mismatch Repair Gene，MMR）的胚系突变，如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等，以及与之相关的部分基因如EPCAM。 其中MLH1和MSH2基因胚系突变为最常见的致病机理，占所有Lynch综合征基因变异的90%。我国各临床科研机构检测及报道的致病基因也主要为MLH1、MSH2和MSH6。 筛检标准和策略 早期对于遗传性结直肠癌的临床诊断和判定主要依据肿瘤病理和家系特征。随着Lynch综合征致病基因的发现，逐步形成了家系、病理特征结合基因检测结果系统性筛检标准，其中在无法追踪家系的情况下，基因检测结果为确诊Lynch综合征的最终标准②。 Lynch综合征的筛检标准经过多次更新发展，最终形成了Amsterdam II标准和改良版Bethesda为主的国际通用筛检标准。中国研究者结合中国国情和国人Lynch综合征的临床特点，于2003年提出了中国人Lynch综合征筛检标准： （3）至少1例为多发性大肠癌患者（包括腺瘤） （5）家系中至少1例患Lynch相关肠外恶性肿瘤（包括胃癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管癌、肾盂癌、卵巢癌、肝胆系统癌）。 对于符合以上标准的患者及家系建议进行MMR蛋白的免疫组织化学检测。对于任一蛋白缺失或异常患者，需进行相应基因的胚系突变检测。胚系突变检测发现明确致病基因的患者可确诊为Lynch综合征 ④。  遗传性大肠癌筛检策略 致病基因携带者（包括患者和健康家系成员）应按指南推荐进行密切随访和监测，预防癌症的发生。 风险评估和预防管理 MMR基因胚系突变的检出并不意味着一定会发生肿瘤，只是提示相关肿瘤发生的风险较正常人显著提高；且携带不同致病基因，其患病风险和预防管理措施也存在部分差异。 以MLH1基因胚系突变阳性为例： MLH1基因致病突变携带者患癌风险评估和随访指引 根据2015年ASCO指南，Lynch综合征致病突变携带者应密切随访监测肠道及肠外相关恶性肿瘤： （1）建议突变携带者从20~25岁开始或比家族中最年轻大肠癌患者发病年龄早5年开始，每1-2年行彻底的全结肠镜检查，若发现有息肉应及早治疗； （2）建议女性突变携带者从30~35岁开始每年行妇科检查、盆腔B超及子宫内膜吸取活检； （3）检查幽门螺杆菌并彻底清除，我国为胃癌高发国家，建议每1~3年行上消化道内镜检查。 目前不推荐家族中健康携带者行预防性全结肠切除术，但对35岁以上无生育要求的女性携带者，预防性子宫及卵巢切除可作为一种治疗选择⑤。 家族性腺瘤性息肉病 家族性腺瘤性息肉病（FAP）也是一种临床常见的遗传性结直肠癌综合征，大约1%的结直肠癌发病与之相关，其最显著的临床特征在于患者结直肠内会有成百上千的息肉形成，且在青少年时即会出现息肉。根据息肉的数量可分为经典型FAP（息肉数量>100枚）和衰减型FAP（息肉数量>20枚但<100枚）。 同时可能伴随部分肠外病变如胃十二指肠息肉、先天性视网膜色素上皮肥厚、多生牙、骨瘤等，其中伴发硬纤维瘤的FAP又称Gardner综合征，伴发中枢神经系统肿瘤的FAP又称Turcot综合征⑥。FAP的临床恶性程度极高，若不治疗，几乎所有经典型FAP患者在40~50岁都会发展为结直肠癌⑦。 诊断标准 - 大肠内弥漫性腺瘤性息肉>100颗； - 腺瘤性息肉<100颗，但伴有家族史或先天性视网膜色素上皮肥厚。 遗传学特征 FAP为常染色体显性遗传性疾病，其遗传学特征为APC基因的胚系突变致病，且存在明显的基因-表型相关性：腺瘤数目越多，检测到APC基因异常的机率越高；不同的FAP患者可能在APC基因的不同位置出现异常，且与临床表型相关。 治疗与监测方案 鉴于家族性腺瘤性息肉的高癌变机率，临床已经明确FAP患者的治疗与监测方案。治疗目的为预防结直肠癌的发生，以手术治疗为标准治疗方案，但对于息肉数量不多的衰减型FAP患者可采用内镜切除，手术治疗的时机一般在15-25岁。  APC基因致病突变携带者的患癌风险评估和随访指引 同时对于已行预防性结肠切除术的患者，可考虑服用舒林酸或塞来昔布来治疗肠道复发性息肉，但需权衡药物所致出血风险。 其它综合征： MUTYH相关息肉病（MAP）是常染色体隐性遗传病，以结直肠多发息肉为特点，主要由MUTYH基因的致病突变引起。临床表现与FAP类似，尤其是AFAP，但平均发病年龄较晚，为50岁左右，肠道内息肉多<100枚。其治疗方式也与FAP相似，依据息肉的数量可选择手术或内镜治疗。 黑斑息肉综合征（P-J综合征） 又称口周色素沉着-肠道息肉综合征，常在儿童及青少年期发病，临床主要表型为皮肤粘膜色素沉着和胃肠道多发息肉，可引起消化道出血、腹痛和贫血，严重者可发生急性肠梗阻和穿孔。其致病原因为STK11和FHIT基因变异。对于P-J综合征患者推荐上消化道、结直肠、乳腺、胰腺及泌尿生殖系统的长期检测。 幼年性息肉病JPS 幼年性息肉病是一种以胃肠道多发幼年性息肉（一种息肉结构，并非指年龄）为特征的常染色体显性遗传疾病，平均发病年龄<20岁，大部分患者携带有SMAD和BMPR1A基因变异。对于该类患者早期处理消化道息肉及定期内镜检查非常必要。 家族性结直肠癌X综合征 家族性结直肠癌X综合征是指两代人中有3位亲属罹患结直肠癌，其中有1位在50岁以前被诊断，但是又没有检测到错配修复基因变异、或没有发生错配修复突变引发的肿瘤。该类综合征患者及其受累家属推荐定期行全结肠镜检测，以预防和及早发现肿瘤的形成。 结语 结合基因数据、家系、临床特征等信息，能有效的对已知综合征进行精确的筛查和诊断，并提供完善的风险评估和干预管理；但同时仍有大部分家族性结直肠癌的遗传基因尚未明确，因此新致病基因的探索发现，以及中国人群遗传数据库的建立意义重大。 参考文献： 1.《2015年中国肿瘤登记年报》中国肿瘤登记中心 2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology? Colorectal Cancer Screening. V2.2016. Sep. 26 3.Lynch H T, DE LA Chapelle A. Hereditary colorectal cancer ［J］. N Engl J Med, 2003, 348(10): 919-932 4.全国遗传性大肠癌协作组 《中国人遗传性大肠癌筛检标准的实施方案》[J]. 中国肿瘤学杂志，2004，26（3） 5.李晓芬，袁瑛，张苏展.中国人遗传性大肠癌综合征的特征及诊疗规范[J].中国癌症杂志，2015,25（11） 6.Balmana J, Balaguer F, Cervantes A, et al. Familial risk-colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines［J］. Ann Oncol. 2013, 24 7.Vasen H F, Moslein G, Alonso A, et al. Guidelines for the clinical management of familial adenomatous polyposis (FAP) ［J］. Gut, 2008, 57(5): 704-713 泛生子致力于以覆盖癌症全周期诊疗各个环节（风险评估、早期筛查、分子病理诊断、用药指导和预后监测）的健康管理产品，将基因组学有效应用，协助医疗专家、科研机构等，为癌症患者、癌症高危人群及健康人群，提供可靠的分子诊疗方案、专业的癌症遗传风险评估。
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