策尼娅·哈里斯(Ceniya Harris)今年9岁,她本该卧病在床,被疾病折磨。因为她从父母那里,分别遗传了一个可导致镰状细胞贫血病的基因突变。这种疾病会使人身体虚弱,有时还会致命。血红蛋白是红细胞中的一种分子,负责从肺中获取氧气,并将氧气携带到全身的组织中释放。策尼娅遗传的突变基因会产生一种有缺陷的血红蛋白,让正常情况下呈圆形的红细胞变成新月状或者镰刀状,于是红细胞就会堆叠在一起,阻碍氧气进入组织。这种现象会产生非常严重的生理后果,医生一般称之为镰状细胞贫血病。它会给患者带来难以想象的疼痛,甚至还会迫使患者频繁前往抢救室,否则后续的卒中和器官衰竭会带走患者的性命。 然而,眼前这位四年级的女孩却充满活力。策尼娅的幸运,是因为她通过遗传获得的另一种基因突变,可以减弱红细胞异常弯曲带来的健康问题。这种罕见的基因突变组合意味着,即使出现镰状红细胞,她也不会受到贫血病的威胁。 过去几十年中,医生们了解到,还有很多孩子和策尼娅一样,也会因为与众不同的基因突变,使身体免遭镰状细胞缺陷的影响。 虽然传统的医疗手段中有应对的办法,但也只能缓解部分严重的症状。所以研究者们希望利用上述生理机制,帮助更多镰状细胞贫血病患者获得健康。从技术上讲,引入突变的方法算不上治疗,但是这种补偿性的方法会让很多患者不用直面病痛的折磨,也会让数十万患者过得更好一些。 目前,研究者已经开始试验引入突变基因的疗法,他们希望能精确编辑相应的基因。在推进这项工作前,科学家已经认识到,与直接修复镰状细胞遗传缺陷相比,启动另一种突变,更容易在生物体中实现。 刺穿红细胞
后续研究支持了霍尔丹的部分假说。尽管携带单条镰状细胞基因突变的个体有可能患上疟疾,但是相比不携带突变的人,他们死于这种疾病的可能性更小。变异的血红蛋白究竟如何通过生物学机制保护人体,我们仍然没有完全弄清。 然而,携带双份镰状细胞突变个体的情况却不妙,他们更容易遭遇不测。研究者非常清晰地整理出了基因突变引发生理异常的整个过程。一个血红蛋白分子由四个亚基构成,通常是一对完全一样的α珠蛋白和一对一样的β珠蛋白。每个亚基都含有一个含铁结构,正常情况下,这个含铁结构能够抓住或释放一个氧分子。因此,每个血红蛋白分子最多能携带四个氧分子。遗传了单个镰状细胞突变的个体会产生一个有缺陷的β珠蛋白和一个正常的β珠蛋白,而从双亲都遗传了镰状细胞突变的个体,却只能产生有缺陷的β珠蛋白。 胎儿的血红蛋白
现实生活中,还有一种情况存在:即使胎儿遗传了镰状红细胞突变,当他还在子宫中发育时,也不会被镰状红细胞的问题威胁。胎儿的血红蛋白和我们前面说的血红蛋白有所不同,它们和氧气的结合非常紧密。当母亲和胎儿的血红蛋白同时出现在胎盘中时,胎儿的血红蛋白能够在竞争氧气的过程中胜出,把氧气输送给胎儿。而在胎儿诞生后不久,这种特有的血红蛋白就会减少,红细胞中的氧气也会减少。 在双亲都把镰状细胞突变遗传给子代的情况下,胎儿在出生后几个月,就会受到影响,红细胞开始变为镰状,一系列症状也开始出现。 每个人都会多少保留一些胎儿血红蛋白,不管有无镰状细胞贫血,多数成年人能产生1%左右的胎儿血红蛋白。策尼娅比较幸运,她编码胎儿血红蛋白的基因从未接收到自己不再被需要的信息,所以在她的血红蛋白中,还有20%是胎儿血红蛋白。这个比例已足够继续保护她。胎儿血红蛋白为红细胞提供的充足氧气,保证她体内有缺陷的血红蛋白无法发挥作用。 根据策尼娅的情况,医学界提出了一种全新的治疗思路。他们希望胎儿血红蛋白继续工作,在出生后也不减少。为了达到这个目的,科学家需要抑制通知胎儿血红蛋白不再工作的基因表达。 斯图亚特·奥尔金已经花了几十年时间研究镰状细胞遗传基础,最近,他在造血干细胞中找到了一个精确位点,剪掉这个位点就可以让人无限期地制造胎儿血红蛋白。 撰文?凯伦·魏因特劳德(Karen Weintraud)? 本文由《环球科学》(《科学美国人》中文版)供稿,编者有删改。 |
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