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BioArt按：3月10，中科院-马普计算生物学研究所王泽峰研究员在Cell Research在线发表了题为“Extensive translation of circular RNAs driven by N6-methyladenosine”的研究论文，该研究发现了大量的环形RNA可作为信使RNA来编码蛋白，这些环形信使RNA通过一种常见的RNA甲基化修饰m6A，来驱动非帽依赖性的翻译机制来合成蛋白质。该研究进一步拓展了环装RNA的功能，对蛋白质的来源的多样性有新的认识，具有十分重要的理论意义。 论文解读： 环状RNA在某些病毒中普遍存在，然而近年才在真核生物中发现大量这种非主流RNA。人类的环状RNA主要是由外显子的反向剪接产生的，但关于其生物功能尚无定论。先前研究显示，环状RNA是一种非编码RNA，可以如同海绵一样吸附miRNA或RNA结合蛋白，从而起到调控基因表达的作用（见下图）。 图片来源于Google 人的细胞中所有的已知mRNA都含有5’ 端帽结构，这一帽结构是大部分mRNA翻译所必需的。然而在一些特殊情况如细胞应激条件下，有些 mRNA可以不依赖于帽结构而靠一个叫IRSE的順式调控原件来从mRNA的中间启动翻译。这种IRES驱动的蛋白翻译在RNA病毒中很常见，但只在一小部分的真核细胞mRNA中发现。在王泽峰组的前期工作中，他们发现插有IRES的编码GFP的环状RNA可以在细胞中被翻译。而新的工作中，他们发现环状RNA中富含m6A甲基化修饰，而且这些碱基修饰可以像IRES一样驱动环状RNA翻译。王泽峰研究员认为，“这两个发现放在一起，就可推断出有大量的环状RNA被翻译成蛋白质这一令人惊讶的结论，说明人的细胞中存在有大量的环状RNA编码的未知蛋白。” 这是一个有很令人兴奋的结论，说明人类蛋白质的多样性远比从前想的大。 本文作者们进一步研究了环形RNA的翻译机制，发现了m6A识别蛋白YTHDF3能够结合到环状RNA的修饰位点并募集eIF4G2和其他翻译起始因子来驱动环状RNA的翻译（有关YTHDF3最新报道：何川和杨运桂背靠背发表m6A最新成果丨BioArt学术）。同时，他们通过多核糖体分析和RNA测序发现大量的环状RNA与多核糖体结合在一起。在此基础上，利用质谱分析的方法鉴定了一些由环状RNA反向剪接接口编码的新肽段。 尽管不排除很多环状RNA仍可能是非编码RNA，但新结果证明其中一大部分可以像信使RNA一样翻译成蛋白。“这一发现模糊了编码和非编码RNA的界定。” 王泽峰研究员认为，“信使RNA不见得一定需要是线性的，环状RNA显然是一类新的信使RNA。” 新文章尚未解答的重要问题是这些环状RNA编码的蛋白功能是什么，但他们提出了一些有趣的可能性。正常情况下， 真核细胞中蛋白质合成的主要方式是通过5’端帽依赖性翻译，但在应激环境下或一些癌症中，5’端帽依赖性翻译会被抑制而非帽依赖性翻译将会取代。因为环状RNA没有5’端帽结构，所以所有的环状RNA翻译都是通过非5’端帽依赖性翻译进行的。因而环状RNA可能通过产生刺激诱导蛋白在细胞应激反应中发挥重要作用。根据类似推理，环状RNA编码的蛋白可能在癌症发展过程中发挥重要作用。 m6A招募YTHDF3促进环装RNA编码蛋白的作用模式图 此项研究和之前的研究都表明m6A可以像IRES一样启动翻译，而在信使RNA中存在大量的m6A修饰。因此王泽峰研究员相信：“类似于一个基因可以通过可变剪接产生多个信使RNA异构体一样，一个信使RNA可能通过非帽依赖性翻译产生多种蛋白质。” 其他参与此项工作合作者包括来自中科院上海生化所，国家蛋白中心，华东理工大学和大连医科大学的科学家。 王泽峰目前担任中国科学院-马普学会计算生物学伙伴研究所的研究员、所长等学术和行政职务。他于1994年在清华大学获得生物学和计算机科学本科双学位。1997年，在中科院生物物理所获得硕士学位。2002年，在美国约翰霍普金斯大学医学院获得博士学位，之后在MIT进行科学研究（Damon Runyon fellow）。自2007年起，在北卡大学（教堂山分校）担任助理教授，并于2013年升为副教授（终身教职）。2015年，他将实验室移到中国上海，并担任计算生物学研究所的所长。王泽峰课题组重点研究RNA水平的基因表达调控。首次建立了大规模细胞内剪接鉴定系统，并以此在全转录组层面阐析可变剪接的调控机理；深入研究癌症中异常可变剪接的调控机理及其生物功能，发现剪接因子RBM4的抑癌机理；运用合成生物学的方法设计构建人工蛋白来特异性调控RNA的剪接加工。以上科研成果，先后发表于Cell, Mol Cell, Nat Struct Mol Biol, Nat Commun, PNAS, Cancer Cell等重要期刊。实验室目前着重研究转录组RNA的剪接调控及其在癌症发生发展过程的病理机制，主要探讨非编码RNA的可变剪接规律、细胞周期中RNA可变剪接的调控及其功能、RNA剪接加工相关的功能性PUF人工蛋白质等3方面的关键科学问题与相应研究内容，研究成果为治疗RNA相关疾病提供新途径。 |
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