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病例简介 病史：患者，女性，52岁。因“咳嗽1个月”于2015年10月13日入院。患者1月前接触香烟烟雾后出现咳嗽，遇冷空气时咳嗽加重，无咳痰、发热、喘憋和咯血，间断口服“急支糖浆”，症状无好转。入院前10天到大连旅游，进食烤鱼后咳嗽较前明显加重，无时间规律，影响夜间睡眠。入院前5天就诊于当地医院，胸部CT检查示：1.双肺大片斑片影，感染性病变可能；2.双肺散在微结节影，部分为硬结灶（图1）。门诊以“肺部阴影待查”收入院。有高血压病史13年，血压最高达180/100mmHg，平素口服“缬沙坦”每日80mg，血压控制在120/80mmHg左右。居住环境干燥，发病前1个月曾打扫阳台，接触鸟粪。 入院查体：体温 36.8℃，脉搏 104次/分，呼吸 20次/分，血压 127/63mmHg，听诊双上肺呼吸音稍低，双侧未闻及干湿啰音和胸膜摩擦音，余未见明显阳性体征。
辅助检查：血常规：白细胞计数5.16×109/L，中性粒细胞百分比 68.8%，嗜酸性粒细胞百分比2.9%，血红蛋白108g/L，血小板计数418×109/L。血沉54mm/h，C反应蛋白0.97 mg/dl。D-二聚体6089.02ng/mL。血生化：白蛋白30.7g/L，余未见异常。血气分析(吸空气)：pH 7.428，Pa02 84.6mmHg，PaCO2 30.9mmHg， HCO3- 20.6mmol/L，氧饱和度 96.4%。尿、粪便常规正常，凝血功能、BNP均正常。 肿瘤标记物：CA125 80.48U/mL，CEA、CA19-9、AFP均在正常范围。G试验阴性，降钙素原＜0.05ng/ml，T-SPOT、PPD试验均为阴性。自身抗体、抗中性粒细胞抗体、体液免疫均未见异常。T淋巴细胞亚群：CD3与CD4双阳性细胞948个每微升（参考范围410～1120个每微升）。乙肝病毒抗体、丙肝病毒抗体、梅毒抗体、HIV均为阴性。血清过敏原总IgE、烟曲霉IgE、白色念珠菌IgE、多价霉菌IgE均为阴性。 心电图、心脏彩超未见异常。肺功能大致正常。气管镜未见明显异常。支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞总数为13×106/L，巨噬细胞占 83.0%，淋巴细胞占4.0%，嗜酸性粒细胞占4.0%，中性粒细胞占9.0%。BALF中CD3+CD4+/CD3+CD8+比值为4.0。BALF细菌、真菌培养阴性，抗酸染色阴性，未找到人肺孢子菌。于右上叶后段行透壁肺活检，病理诊断提示肉芽肿性炎，肺泡腔及多核巨细胞胞质内可见圆形或卵圆形透明菌体，直径约4～6mm，PAS染色（图2）和六胺银染色阳性（图3），考虑隐球菌。
图2 气管镜TBLB组织PAS染色显示肺泡腔内渗出物中有较多具有肥厚荚膜的真菌孢子被染成亮红色（PAS染色， ′200倍） 图3 气管镜TBLB组织：显示隐球菌肉芽肿病灶中的圆形和卵圆形孢子被染成棕黑色 （六胺银染色，?200倍） 完善血清新型隐球菌抗原检测，结果为阳性。行腰穿检查示脑脊液常规、生化正常范围，脑脊液压力正常，脑脊液墨汁蓝染色为阴性，新型隐球菌抗原为阴性。 诊断：原发性肺隐球菌病。 治疗及转归：予氟康唑治疗3个半月后，复查胸部CT（图4）示双肺病灶明显吸收好转。 图4 2016年2月8日（氟康唑治疗3个半月）胸部CT平扫肺窗显示双肺病变明显吸收好转 讨论 隐球菌广泛存在于自然界中，自然界中的隐球菌没有荚膜，易形成气溶胶，经呼吸道吸入而致病。新生隐球菌和格特隐球菌是主要的致病菌种。一般认为，隐球菌是条件致病菌，常发生于恶性肿瘤、放/化疗、AIDS、血液病、器官移植、长期应用肾上腺皮质激素等免疫缺陷宿主，最常侵犯中枢神经系统、肺和皮肤。近年来关于免疫正常人群肺隐球菌病的病例报道也是逐渐增多。 肺隐球菌病（pulmonary cryptococcosis，PC）的临床表现与宿主的免疫状态有关。发生于免疫功能正常患者的PC常起病隐匿，仅为体检发现，或表现为咳嗽、咳痰、胸痛等呼吸系统症状，很少出现其他脏器的侵犯[5]。而免疫抑制患者发生的PC往往为多种症状并存且程度较重，易出现全身的播散，并可出现呼吸衰竭。 PC的病变类型也与宿主的细胞免疫功能相关。免疫功能健全者，肺泡巨噬细胞等炎症细胞可吞噬隐球菌，形成肉芽肿病变，防止隐球菌进一步播散，影像学表现为孤立或多发的结节、肿块影，分布以胸膜下、肺野外带为主，此为该型PC最常见的CT表现；而免疫功能低下者，隐球菌侵入后多形成胶样病变，很快造成肺内播散，表现为间质性肺炎和广泛肺侵犯。 本例患者既往体健，细胞免疫功能正常，为免疫正常宿主，影像学却呈现多叶、多段的大片实变影、斑片影，内见支气管充气征，周围可见晕征，提示免疫正常者PC在影像学上也可表现为弥漫的斑片状浸润及实变影，临床工作中需要引起警惕。关于其中的机制尚不明确，Saijo等[10]在格特隐球菌患者的血浆中检测到抗粒细胞–巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）自身抗体，其可造成患者免疫功能紊乱，提示貌似免疫功能正常的隐球菌病患者可能存在目前尚不知晓的免疫缺陷。我们推测，本病例的影像学表现或许也提示该患者存在目前无法检测到的免疫缺陷。 对于临床怀疑有肺部隐球菌感染的患者，通过痰液及支气管肺泡灌洗液进行病原学检查有助诊断。免疫学方面，目前常用乳胶凝集试验检测隐球菌荚膜多糖抗原，国内外研究报道具有较高的敏感性和特异性。但免疫功能正常患者隐球菌荚膜多糖抗原阳性率不高，故结果阴性时并不能除外PC可能。PC诊断的“金标准”仍需要组织病理学的检查，目前临床主要采用经支气管镜肺活检及经皮肺穿刺活检来取得组织病理，仍有不少病例通过术后病理确诊。组织病理学检查中常用的染色方法包括HE染色、六胺银染色、PAS染色等。HE染色不易查见隐球菌的荚膜，但能较好地显示周围组织的反应，临床仍常用。PAS和六胺银染色较易显示隐球菌的荚膜，故临床上常联合这3种染色方法来诊断。 隐球菌病的治疗方案依据患者的免疫状态和病情严重程度决定，本例患者为免疫正常宿主，有咳嗽等呼吸道症状，经腰穿证实无中枢神经系统受累，根据2010 年IDSA 制定的《隐球菌病处理临床实践指南》，予以静脉滴注氟康唑400mg每日1次，共2周，后给予口服氟康唑150mg每日2次序贯治疗。3个半月后，复查胸部CT（图4）示双肺病灶明显吸收好转，进一步证实了PC的诊断。 当临床工作中遇到无明显免疫缺陷的患者，肺部及全身症状不严重，影像学表现为多发斑片、实变影，伴有支气管充气征、晕征时，不能除外隐球菌感染的可能性，应仔细询问病史，并积极行相关血清学及组织病理学检查以明确诊断。对于确诊的PC应给予足够的剂量和疗程，防止隐球菌进一步播散。 [文/首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科 房婉岚（现在浙江省德清县人民医院呼吸科）、张曙、卜小宁、方秋红，病理科 李雪 ] |
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