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昵称41208741 2017-03-18

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临床常用奥美拉唑的不良反应

谢轶男　济南市儿童医院

临床多用于治疗胃酸相关性的疾病, 如消化性溃疡、反流性食管炎和卓-艾氏综合征等。由于OME具有疗效显著、复发率低、使用方便等特点, 临床应用日趋广泛, 随着用药人群的不断扩大, 临床医师发现了一些上市前未发现的不良反应, 其中涉及人体多个系统, 有些甚至是不可逆的。现对国内外相关文献报道进行综述, 为合理规避用药风险提供技术参考。

一、资料与方法

以“奥美拉唑、不良反应”为关键词, 检索1996年至2008年国内外有关奥美拉唑的不良反应医药期刊文献，按照WHO对药品不良反应规定的药品不良反应类型进行分析整理, 探讨加强奥美拉唑不良反应监测的必要性, 以及如何科学监测以降低临床使用奥美拉唑的风险。

二、奥美拉唑引起的不良反应

共检索到有关文献61篇,49篇为奥美拉唑的个例报道，12篇综述性文章，文献中报道的不良反应主要涉及消化、神经、泌尿、血液、内分泌系统及其皮肤等, 经过对检索到的文献进行整理, 现将奥美拉唑引起的不良反应阐述如下:

（一）消化系统

1.胃肠道反应临床应用奥美拉唑, 胃肠道的不良反应以腹痛、腹胀、腹泻、恶心最常见, 一般患者可耐受无需停药, 症状较重者停药后可自行缓解。国内外也有肠出血、重度结肠炎等消化系统的不良反应的报道。

2.口腔溃疡奥美拉唑可引起口腔溃疡, 主要表现为口腔黏膜糜烂, 可见散在溃疡, 维生素治疗无效。有患者口服奥美拉唑20mg·d-1, 服药4d后, 出现口腔黏膜糜烂, 右侧颊部黏膜及舌体有散在溃疡, 直径2～5cm, 给予维生素C、复合维生素B及呋喃西林液漱口治疗, 无缓解, 随之停用奥美拉唑, 3d后痊愈。再次服用奥美拉唑, 口腔溃疡复发。

3.肝功能损害奥美拉唑可引起肝功能障碍。接受奥美拉唑治疗后有血清丙氨酸转氨酶与血清门冬氨酸转移酶、胆红素一过性升高, 大多不需要治疗, 及时停用药物后可恢复。国外有1例患者, 口服OME 20mg·d-1, 于第17d后出现暴发性肝衰竭, 5d 后死于并发症。

4.胃息肉病

对11例患者服用 OME 80mg·d-1的临床观察结果有4例出现胃多个基底腺息肉。国外1例患者服用OME 80mg·d-1治疗5年半发生胃类癌。动物试验表明，奥美拉唑可引起胃底部和胃体部嗜铬细胞增生, 长期用药后胃部类癌的发生机理可能与长期服用使胃液中细菌过度增长, 促进亚硝基化合物的合成, 增加了诱发胃类癌的风险性有关。

（二）神经系统临床应用奥美拉唑可引起神经系统的损害,主要表现为头痛、头昏、失眠、嗜睡、耳鸣、指端麻木等, 还有报导使用奥美拉唑后可使既往存在的焦虑、抑郁加重, 还可引起激动、幻觉等精神异常症状。据药物临床试验国外观察1066例, 中枢神经系统不良反应的发生率约为5%；国内观察924例中枢及外周神经系统损害的发生率占1.2%。

另外, 奥美拉唑可引起视神经乳头水肿, 视物模糊、视野缺损, 视物模糊, 甚至完全失明, 为严重的不可逆转的不良反应。国内1例患者口服奥美拉唑 20mg·d-1, 服用 6d 后，出现视力下降, 视物模糊不清, 且逐日加重, 检查示双眼底视网膜色素细胞脱失, 停用奥美拉唑后患者视力模糊逐日好转, 两月后复查, 双眼视力恢复, 眼底动脉荧光造影基本正常。发生机理可能因抑制 H+/K+-ATP 酶, 降低细胞内pH值, 导致视网膜血管收缩或萎缩, 进而影响视力, 严重可致盲。

（三）循环系统奥美拉唑可引起心悸、心律失常, 甚至引发心绞痛, 国内1例患者静脉注射奥美拉唑40mg后患者出现剧烈心前区疼痛, 伴大汗淋漓, 四肢湿冷, 心电图示 S-T段压低, T波倒置, 立刻停用, 经抢救治疗后恢复正常。

（四）泌尿系统奥美拉唑可引起间质性肾炎, 导致肾功能损害。国内文献报告的分析表明, 涉及奥美拉唑引起间质性肾炎多出现在服用奥美拉唑后初始的2周～6个月, 4例仅需停用奥美拉唑, 6例除停用此药外还需接受皮质激素治疗方可痊愈。通常在停用奥美拉唑后数日内肾功能开始恢复, 但完全恢复则需2～3个月(少数病例需更长), 有4例再次服用奥美拉唑后肾功能再次恶化。

（五）血液系统

1.造血系统奥美拉唑对造血系统的损害主要表现为白细胞减少, 嗜红细胞减少, 碱性磷酸酶的升高, 严重的可引起全血细胞减少症。国内1例患者静脉注射奥美拉唑6d, 引起骨髓增生功能低下, 停用奥美拉唑, 并经临床药物治疗后, 骨髓功能恢复。

2.高磷酸血症并酸中毒奥美拉唑可引起高血磷症及代谢性酸中毒, 国内1例患者, 因车祸外伤并发应激性溃疡, 静脉注射奥美拉唑 20mgqd, 用药后应激性溃疡逐渐好转。5d后查血电解质, 血磷2.6mmol·L-1, 钙 2.3mmol·L-1, 当时未处理。继续用奥美拉唑10d后, 复查血电解质,血磷6.6mmol·L-1, 血钙2.2mmol·L-1, 血钾、血钠、血氯正常, 血气分析显示代谢性酸中毒。停用奥美拉唑4d后复查血电解质, 血磷恢复正常, 代谢性酸中毒纠正。

3.高胃泌素血症奥美拉唑可引其高胃泌素血症, 其机制是OME高度抑制胃液分泌, 胃泌素细胞分泌胃泌素的反馈抑制作用被消除, 导致了高胃泌素血症。一项临床研究中8例健康志愿者服用OME 30mg·d-1, 63%患者空腹血清胃泌素浓度升高138%。

（六）内分泌系统奥美拉唑可引起内分泌系统的不良反应,女性则表现为经期延长, 月经量增多, 用细胞色素抑制剂治疗有效。男性表现乳腺发育、乳房增大和阳痿, 国外有 15例此类病例报告。国内也有4例男性患者在口服OME治疗期间出现双侧乳房增大, 阳痿, 检查其催乳素及其他有关激素浓度均正常, 停药后7～14d症状消失。

（七）肌肉骨骼系统奥美拉唑可引起亚急性肌病, 国内1例患者, 口服奥美拉唑40mg, 14d后, 开始出现缓慢进行性肌无力, 治疗4周后, 必须搀扶才能行走和站立。无疼痛、发热及感觉障碍和全身症状。体检发现颈和近侧肢体肌中等无力, 无萎缩, 反射轻微减弱但不缺乏。有关实验室检查( 肌酸磷酸激酶、醛缩酶、血红蛋白和 ESR) 均正常, 腓侧和腓肠神经的运动和感觉传导正常, 四头肌活检示Ⅱ型纤维轻度萎缩, 疑为奥美拉唑副作用, 而于31d后停药。无力症状改善,并渐趋于正常。13周后复用奥美拉唑 20mg·d-1, 再次出现肌无力, 除肌酶(肌酸磷酸激酶 759IU·L-1, 醛缩酶 20IU·L-1)高于正常外, 其它各项检查同前次一样, 撤药后无力和酶异常于30d内恢复正常。

（八）皮肤及其他

1.皮疹奥美拉唑可引发全身广泛性荨麻疹, 并伴有瘙痒和灼痛; 也可出现过敏性紫癜, 严重的可引起急性弥漫性表皮坏死。国内1例患者因口服奥美拉唑 20mg·d-1, 连服两周后上肢出现皮疹, 因其治疗效果较好, 早期未停药, 服药 4周引起急性弥漫性表皮坏死。

2. 血管神经性水肿奥美拉唑可引起血管神经性水肿,主要表现为口唇水肿、颜面部红斑, 喉头水肿, 呼吸困难, 口唇紫绀, 严重者可出现过敏性休克。国外有患者接受OME 40mg静脉滴注治疗, 5min后患者出现胸闷, 憋气, 大汗, 面色苍白, 查体HR 110次·min-1, BP 80/50mmHg, 随之血压不能测及, 意识丧失, 即停药,予抗过敏休克治疗,10min后患者神志恢复正常。

3.脱发奥美拉唑可引起严重脱发。国内1例患者口服 OME 20mg·d-1, 共28d, 服药到第7d晨起发现脱发,并逐渐加重。用药28d后停药, 脱发症状逐渐减轻。同年12月因再次接受OME治疗, 于服药第5d再次出现脱发且日益加重。

三、科学监测降低临床使用奥美拉唑的风险

（一）开展奥美拉唑不良反应监测的必要性奥美拉唑于1989年进入我国使用, 近几年来随着我国药品不良反应监测工作的进一步开展, 发挥了一定的药物警戒作用, 2006年因注射用奥美拉唑钠在使用过程中存在较多配伍禁忌及严重不良反应, 我国食品药品监督管理局于2006年10月发出通知要求修改注射用奥美拉唑钠的通知。在国际上, 早在1994年德国卫生局曾发布关于奥美拉唑副作用的紧急通报, 要求专业人员密切注意奥美拉唑治疗期间视力的变化,德国药品管理局也曾命令阿斯力康公司从市场中撤销注射用奥美拉唑。2008年美国FDA也对奥美拉唑的最新的安全性信息进行了评估。由此可见，有效开展奥美拉唑不良反应监测, 对该药的安全性进行评价, 为上市后的药品监管提供技术支持，对促进临床合理用药具有重要意义。

（二）加强对奥美拉唑的不良反应监测, 开展药品的安全性评价

奥美拉唑引起的不良反应中最常见的是胃肠道反应, 其次为头痛、头晕, 一般患者能耐受, 停药后患者的症状能够逐渐消失。通过对国内外奥美拉唑的不良反应文献报道的分析, 暴露了该药的使用风险性, 建议在临床使用过程中从以下几个方面开展对奥美拉唑的不良反应监测。

1.合理选择给药途径, 密切关注不良反应的发生奥美拉唑用于治疗消化道溃疡等疾病, 用药途径有静脉和胃肠道给药两种途径, 两种给药途径均有严重的不良反应的发生;静脉途径用药起效快, 不良反应的发生较早且迅速, 比如静脉滴注奥美拉唑用药几分钟即可能引起过敏性休克, 因此,在静脉给药时应密切关注患者过敏反应的发生。由于注射用奥美拉唑钠存在较多配伍禁忌及严重不良反应, 在选择用药途径时应慎重考虑, 注意严格控制给药剂量, 尽量选择较安全的口服制剂。

2.全程监测用药过程, 警惕多系统的不良反应发生奥美拉唑的不良反应可发生于用药的全过程, 口服和静脉给药均可产生不良反应, 从不良反应发生的时间来看, 口服给药的不良反应集中发生在 3d～2周的时间内, 而注射给药发生在10min以内(以3～5min为多)及3d后。口服用药数日后, 可引起造血系统、神经系统的损害以及代谢紊乱, 因此用药开始的一周内应加强监测不良反应, 尤其要预防对患者视神经等引起不可逆的严重损害。由于消化道溃疡的治疗时间较长, 还应警惕长期服用而诱发胃类癌的风险, 及时调整治疗方案。