|
丙戊酸（VPA）脑病是一种少见的服用抗癫痫药物丙戊酸后的副反应，其典型表现为意识障碍、共济失调、扑翼样震颤、癫痫发作频率增加及EEG弥漫性慢波与癫痫样放电增多。VPA脑病的发病机制尚未明了，可能与VPA诱发高血氨症导致脑代谢与功能障碍有关。VPA脑病多数预后良好，停药后很快恢复正常。虽然VPA脑病发生概率较小，但是在临床应用中仍值得重视。 AED性脑病是一种少见的中枢神经系统药物毒副作用，长期未被重视，直至上世纪70年代后才逐渐开始被关注。多种AEDs均可诱发脑病，已报导的有苯妥英钠（PHT）、丙戊酸钠（VPA）、卡马西平（CBZ）、扑痫酮（PRM）、苯巴比妥（PB）、氨已烯酸（VGB）、托吡酯（TPM）、拉莫三嗪（LTG）等。各种AEDs导致脑病的机制及临床表现各有不同，其共同特点是反应迟钝、精神迟滞甚至恍惚、癫痫发作增加且发作形式有所改变，EEG背景活动变慢、棘波发放增多，减药或停药后症状及EEG很快减轻或消失，预后良好。 VPA作为一种广谱的传统一线抗癫痫药，应用非常广泛，其副作用也受到了临床医生、患者及家属的重视，对VPA相关脑病的报导日渐增多，研究也较为深入。 VPA脑病的发病机制  VPA脑病的发病机制尚未明了，与VPA中毒相比，VPA脑病的机制可能包括肝酶之间的相互作用，对脑受体的直接毒性作用，药物之间的相互作用以及致癫痫作用及代谢过程的相互作用等。 高血氨症被认为是意识水平下降的主要原因，故又通称为VPA相关高血氨症脑病（VHE），但也可能与VPA毒性代谢产物或其他有机酸等成分有关，这也可以解释为何血氨正常患者也可发生脑病，但也有观点认为即使血氨浓度正常，脑氨浓度也可能升高，且有可能患者对脑内氨浓度的敏感性存在个体差异。 VPA脑病的临床表现 急性或亚急性的意识水平进行性下降，从朦胧、模糊到嗜睡、昏迷，共济失调和扑翼样震颤等局灶或对称性神经系统的症状或体征，癫痫发作频率增加或出现新的发作类型；其他症状包括食欲丧失、恶心、呕吐、构音障碍及行为和认知功能障碍等。 VPA脑病的实验室检查 大多数的患者仅表现为血氨升高，丙戊酸血药浓度、肝肾功能可在正常范围内；偶有报道血肉毒碱水平下降、血和脑脊液中谷氨酰胺水平增加等。 VPA脑病的影像学表现 脑电图（EEG）：表现为弥漫性慢波和癫痫样放电增加；持续性广泛慢波，θ和δ波占优势，间或额叶间歇性的规律δ波活动，三相波。有报道称EEG的表现可作为VPA相关高血氨症脑病（VHE）患者病情严重的征象，进行性的临床症状改善与EEG和血氨的正常相关。 MRI表现：涉及岛叶、额叶和颞叶大脑皮质的可逆的T2高信号；双侧脑白质和苍白球T2高信号区；脑萎缩表现。有报道质子MR光谱学检查显示出严重的肌醇损耗、胆碱与谷氨酰胺过剩，以及适度的N-乙酰天冬氨酸下降。 VPA脑病的诊断与鉴别诊断 在临床上，接受丙戊酸治疗的癫痫患者出现进行性意识下降解、难以释的癫痫发作增加、不明原因的认知或精神行为异常时，都要考虑到VPA脑病的可能；尤其神经外科颅脑外伤或颅脑术后患者应用丙戊酸预防或治疗癫痫的过程中出现头晕头痛、恶心呕吐及意识障碍进行性加重，类似于颅压增高的症状时，作为外科医生在想到复查头部CT的同时应考虑到VPA脑病的可能，要及时复查血氨、血丙戊酸浓度等鉴别；对于内科病人，在应用丙戊酸控制癫痫的情况下突发癫痫失神发作或出现新的发作类型时，在考虑到丙戊酸剂量不足而增加剂量之前应先复查血氨、血丙戊酸浓度以排除VPA脑病的可能；对于精神科病人，接受丙戊酸治疗过程中出现难以解释的认知障碍、精神行为异常时，也要想到VPA的可能，及时复查血氨、血丙戊酸浓度以鉴别。 与此同时，也要警惕临床上其他原因导致的血氨升高：例如先天性酶缺陷（尿素循环中的鸟氨酸氨基甲酰转移酶缺陷和其他酶缺陷、脂肪酸氧化酶缺陷等）、代谢性疾病(遗传性疾病非酮性高苷胺酸血症、高胰岛素血症等)、药物（5-氟尿嘧啶、门冬酰胺酶、水杨酸盐）、肝肾疾病、雷氏综合征等。VPA脑病患者在停用丙戊酸后临床症状好转，血氨多能快速恢复正常，若血氨不降或仍持续升高应高度怀疑和排除其他原因，需要进行相关检查予以鉴别。 VPA脑病的治疗与预后 VPA脑病一旦确诊，首要的治疗是立即停用丙戊酸，临床症状多能迅速恢复正常。由于癫痫治疗过程中突然停药往往易于诱发癫痫持续状态，因此可在停用丙戊酸同时换用其他不经肝脏代谢、快速起效、不需缓慢加量的抗癫痫药物。有报道证实L-肉毒素治疗VPA也是有效的，丙戊酸降低了肉毒碱的水平，补充肉毒碱，不仅可以降低血氨水平，改善脑病的症状，还可以降低VPA脑病的死亡率。其他治疗措施包括：血液透析、应用乳果糖降低血氨及抗生素预防菌群失调、监测生命体征、机械通气及补液支持治疗等。VPA脑病患者预后良好，一般情况下，停用丙戊酸后2-14d多数患者即可恢复正常，无明显后遗症；但是临床上偶有延迟恢复，甚至死亡的报道。 VPA脑病的展望 随着临床上越来越多的VHE报道，我们对于VHE已有初步的认识。但是，对于VHE的发病机制、临床上无症状的高血氨患者筛查及预防、除了血氨升高外的其他实验室检查诊断标准及其治疗措施需要进一步的研究。此外，还需要进一步在临床上观察VHE的最初的头痛、恶心呕吐、意识障碍、癫痫发作增加、认知和精神行为异常表现等与颅压增高、癫痫发作、精神疾病等有无特异性差别，这对于早期发现VHE并采取治疗有巨大的帮助。 虽然VHE是临床上非常少见的不良反应，但是随着VHE的相关报道越来越多，应该引起临床医生（尤其外科医生）的绝对重视：①应提高对VHE的认识，注意监测服用丙戊酸钠的患者的临床症状；②尽可能避免丙戊酸钠与其他抗癫痫药联用，特别应注意避免与托吡酯联用；③定期监测服用VPA的患者的血氨，VPA浓度水平；④VHE一旦确诊，应立即停用VPA，临床脑病症状很快消失。如果能够及早预防、及早诊断、及早治疗，就可以控制病情的进展，避免对患者造成严重的损害。 本文版权归安徽省抗癫痫协会所有，转载需经安徽省抗癫痫协会的授权，同意后方可转载。 图文编辑 | 梅小宝 |
|
|
