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前 言 妊娠期甲状腺疾病是近10年来内分泌学界和围产医学界研究的热点领域之一。其起因是20世纪80年代末期荷兰学者Vulsma等[1]首次发现甲状腺激素合成障碍和无甲状腺新生儿的脐带血中存在甲状腺激素，从而推翻了母体甲状腺激素不能通过胎盘的传统观点。西班牙学者Escobar系统地证实了妊娠1～20周母体甲状腺激素在胎儿脑发育期的重要作用，进而引发了多个学科对母体甲状腺激素与胎儿脑发育关系的强烈兴趣。特别是美国学者Haddow等[2]于20世纪90年代末期关于母体亚临床甲状腺激素缺乏与后代神经智力发育的临床研究结果发表在《新英格兰医学杂志》，使这个领域的研究迅速成为多个学科瞩目的热点。 进入21世纪，妊娠与甲状腺疾病方面的研究急剧增加，10余个大样本的临床试验陆续发表，内分泌学、围产医学、神经学、儿科学、营养学、地方病学等多个学科参与了这个领域的研究。2007年，美国内分泌学会(TES)联合4个国际甲状腺学会和美国临床内分泌医师学会(AACE)颁布了《妊娠和产后甲状腺功能异常的处理：内分泌学会临床实践指南》[3]。美国甲状腺学会(ATA)在2011年独立颁布了《妊娠和产后甲状腺疾病诊断和处理：美国甲状腺学会指南》[4]。 我国学者积极参与妊娠与甲状腺疾病的研究，在妊娠期甲状腺疾病筛查、妊娠期特异甲状腺指标参考值、甲状腺疾病与妊娠并发症、母体亚临床甲状腺激素缺乏、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性与后代神经智力发育等方面都开展了广泛的研究，获得了我国自己的宝贵资料。 为满足临床和妇幼保健工作的需要，中华医学会内分泌学分会和中华医学会围产医学分会决定联合编撰中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》。但因国内研究资料有限，特别是缺乏大样本随机对照试验(RCT)的研究证据，本指南以ATA最近颁布的2011年《妊娠和产后甲状腺疾病诊断和处理：美国甲状腺学会指南》为蓝本，遵循'立足国情，循证为本，求新求实，资源共享'的原则，加入我国学者的研究内容，结合我国临床工作和妇幼保健工作的实际情况编撰。故本指南推荐的许多观点只是初步认识，需更多、更有力的循证医学证据支持。根据国际权威学术组织对指南的更新，将不定期修订本指南，使之南保持其先进性和实用性。 本指南采取推荐条款和问题条款并进的模式。推荐条款是对目前学术界已经公认或者接近公认的意见总结，并给出推荐强度；问题条款是对推荐条款的解释和阐述。本指南推荐的条款根据循证医学的强度分为5级(表1，表2)。
表1 推荐分级
表2 推荐条款
妊娠期甲状腺功能紊乱诊治流程见图1。  图1 妊娠期甲状腺功能紊乱诊治流程图  注：其中临床与亚临床甲状腺毒症的鉴别诊断主要是依据临床表现、甲状腺超声检查、甲状腺激素升高水平、TSH受体抗体(TRAb)和甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)，以确诊是否为Graves病或妊娠一过性甲状腺毒症。而当血TSH升高时，临床与亚临床甲减的鉴别主要依靠血甲状腺激素水平降低的程度 图1 妊娠期甲状腺功能紊乱诊治流程图 一、妊娠期甲状腺功能相关指标参考值 问题1：妊娠期甲状腺相关激素和甲状腺自身抗体有哪些变化？ (1)在雌激素的刺激下，肝脏甲状腺素结合球蛋白(TBG)产生增加，清除减少。TBG从妊娠6～8周开始增加，妊娠第20周达到顶峰，一直持续到分娩。一般较基础值增加2～3倍。TBG增加必然带来TT4浓度增加，所以TT4这一指标在妊娠期不能反映循环甲状腺激素的确切水平；(2)妊娠初期胎盘分泌人绒毛膜促性腺激素(hCG)增加，通常在8～10周达到高峰，浓度为30 000～100 000 IU/L。hCG因其α亚单位与TSH相似，具有刺激甲状腺作用。增多的甲状腺激素部分抑制TSH分泌，使血清TSH水平降低20%～30%[5]。使TSH水平下限较非妊娠妇女平均降低0.4 mIU/L，20%孕妇可以降至0.1 mIU/L以下[6]。一般hCG每增高10 000 IU/L，TSH降低0.1 mIU/L。血清hCG水平增加，TSH水平降低发生在妊娠8～14周，妊娠10～12周是下降的最低点。(3)妊娠早期血清FT4水平较非妊娠时升高10%～15%。(4)因为母体对胎儿的免疫耐受作用，甲状腺自身抗体在妊娠后滴度逐渐下降，妊娠20～30周下降至最低滴度，降低幅度为50%左右。分娩后，甲状腺抗体滴度回升，产后6个月恢复到妊娠前水平。 问题2：什么是妊娠期特异的血清甲状腺指标参考值？ 上述妊娠期甲状腺激素代谢改变势必带来血清甲状腺指标参考值的变化，所以需要建立妊娠期特异的血清甲状腺指标参考范围(简称妊娠期参考值)。妊娠期参考值分为2类，一类是本医院或者地区建立的妊娠期参考值，另一类是指南推荐的参考值。例如，2011年ATA指南首次提出妊娠3期特异的TSH参考值，即妊娠早期0.1～2.5 mIU/L、妊娠中期0.2～3.0 mIU/L、妊娠晚期0.3～3.0 mIU/L。本指南推荐国内3个单位建立的4个参考值(表3)，可以本单位采用的试剂选用。
表3 中国妊娠妇女血清TSH、FT4参考值(2.5th～97.5th)
注：a数据由上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院范建霞课题组提供 影响正常人群TSH测定值的因素包括所在地区的碘营养状态和检测试剂。本指南列举中国医科大学附属第一医院(沈阳)、天津医科大学总医院和上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院制定的4组妊娠妇女血清TSH参考范围。妊娠早期TSH参考值上限(97.5th)分别为3.93 mIU/L(DPC试剂)、3.60 mIU/L (Abbott试剂)、5.17 mIU/L(Roche试剂)、4.51 mIU/L(Bayer试剂)，见表3。鉴于各个地区和医院建立的参考值上限差别很大，显著高于ATA指南推荐的2.5 mIU/L的上限。所以本指南建议各个地区和医院建立自己的妊娠妇女TSH参考值。 问题3：如何建立妊娠期特异的血清甲状腺指标参考值？ 妊娠期参考值来自下述条件的正常人群。依据美国临床生化研究院(NACB)的标准：(1)妊娠妇女样本量至少120例；(2)排除TPOAb、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)阳性者(免疫化学发光等敏感测定方法)；(3)排除有甲状腺疾病个人史和家族史者；(4)排除可见或者可以触及的甲状腺肿；(5)排除服用药物者(雌激素类除外)[9]。妊娠期TSH和FT4参考值具有孕龄特异性。ATA推荐的是妊娠3期特异的参考值，即妊娠早期(妊娠1～12周)，妊娠中期(妊娠13～27周)，妊娠晚期(妊娠28～40周)。建立妊娠期TSH和FT4参考值可以选择95%可信区间，即2.5th为下限和97.5th为上限。 推荐1-1：诊断妊娠期甲状腺功能异常，本单位或者本地区需要建立妊娠早、中、晚期特异的血清甲状腺功能指标参考值(推荐级别A)。 推荐1-2：参考值制定方法采取NACB推荐的方法。参考值范围是2.5th～97.5th(推荐级别A)。 二、临床甲状腺功能减退症(简称甲减) 问题4：妊娠期临床甲减的诊断标准 妊娠期临床甲减诊断标准是：TSH>妊娠期参考值上限，且FT4<妊娠期参考值下限。2011年版ATA指南还提出，妊娠早期妇女如TSH>10 mIU/L，无论有无FT4降低，都可以诊断为临床甲减。但是关于TSH>10 mIU/L这一标准，学术界尚未取得一致意见。 推荐2-1：妊娠期临床甲减的诊断标准是：血清TSH>妊娠期参考值的上限(97.5th)，血清FT4<妊娠期参考值下限(2.5th)(推荐级别A)。 推荐2-2：如果血清TSH>10 mIU/L，无论FT4是否降低，按照临床甲减处理(推荐级别B)。 问题5：妊娠期临床甲减对妊娠结局有哪些危害？ 美国妊娠期临床甲减的患病率是0.3%～0.5%；国内报告的患病率是1.0%[10]。国外多数研究表明，妊娠期临床甲减会增加妊娠不良结局的风险，对胎儿神经智力发育也可能有不良影响[11]。妊娠不良结局包括早产、低体重儿和流产等。Abalovich等[12]研究表明，妊娠期临床甲减发生流产的风险增加60%；Leung等报道其发生妊娠期高血压的风险增加22%；Allen等则发现临床甲减孕妇发生死胎的风险升高。引起临床甲减的最常见原因是自身免疫甲状腺炎，约占80%。其他原因包括甲状腺手术和131碘治疗等。 问题6：妊娠期临床甲减对胎儿发育有哪些危害？ 我国Su等[13]报告：未经治疗临床甲减孕妇的胎儿死亡、流产、循环系统畸形和低体重儿的发生率显著增加(OR值分别为44.24、13.45、10.44、9.05)。当妊娠期临床甲减接受有效治疗后，目前没有证据表明会发生妊娠不良结局和危害胎儿智力发育。 推荐2-3：妊娠期临床甲减损害后代的神经智力发育，增加早产、流产、低体重儿、死胎和妊娠期高血压疾病等风险，必须给予治疗(推荐级别A)。 问题7：妊娠期临床甲减治疗的目标是什么？ ATA提出，左旋甲状腺素(L-T4)治疗妊娠期临床甲减时TSH目标是：妊娠早期0.1～2.5 mIU/L，妊娠中期0.2～3.0 mIU/L，妊娠晚期0.3～3.0 mIU/L。 问题8：妊娠期临床甲减治疗药物和剂量 妊娠期临床甲减首选L-T4治疗。不建议使用三碘甲状腺原氨酸(T3)和干甲状腺片治疗。非妊娠临床甲减的完全替代剂量是1.6～1.8 μg/(kg·d)，妊娠临床甲减的完全替代剂量可以达到2.0～2.4 μg/(kg·d)。L-T4起始剂量50～100 μg/d，根据患者的耐受程度增加剂量，尽快达标。合并心脏疾病者需要缓慢增加剂量。对于严重临床甲减的患者，在开始治疗的数天内给予2倍替代剂量，使甲状腺外的T4池尽快恢复正常。 推荐2-4：妊娠期临床甲减的血清TSH治疗目标是：妊娠早期0.1～2.5 mIU/L，妊娠中期0.2～3.0 mIU/L，妊娠晚期0.3～3.0 mIU/L。一旦确定临床甲减，立即开始治疗，尽早达到上述治疗目标(推荐级别A)。 推荐2-5：妊娠期临床甲减选择L-T4治疗。不给予T3或者干甲状腺片治疗(推荐级别A)。 问题9：临床甲减的妇女在什么条件下可以妊娠？ 临床甲减妇女计划妊娠，需要通过L-T4替代治疗将甲状腺激素水平恢复至正常。具体治疗的目标是：血清TSH 0.1～2.5 mIU/L[3]，更理想的目标是达到TSH 0.1～1.5 mIU/L[4]。虽然这2个控制水平的妊娠结局没有差别，但是后者妊娠早期发生轻度甲减的风险进一步降低。1项研究证实，当TSH<1.2 mIU/L时，仅有17%孕妇在妊娠期间需要增加L-T4的剂量[13]。 推荐2-6：已患临床甲减妇女计划妊娠，需要将血清TSH控制到<2.5 mIU/L水平后妊娠(推荐级别B)。 问题10：甲减合并妊娠为什么需要增加L-T4的补充剂量？ 妊娠期母体和胎儿对甲状腺激素的需求增加。健康的孕妇通过下丘脑-垂体-甲状腺轴的自身调节，可增加内源性甲状腺激素的产生和分泌[4]。母体对甲状腺激素需要量的增加发生在妊娠4～6周，以后逐渐升高，直至妊娠20周达到稳定状态，持续保持至分娩[14]。所以，正在治疗中的甲减妇女，妊娠后L-T4的剂量需要增加30%～50%。由于甲状腺切除和131碘消融术引起的临床甲减可能需要更大剂量[15]。 问题11：临床甲减合并妊娠后如何尽快增加L-T4的剂量？ 美国波士顿的1项RCT研究提示，对于正在接受L-T4治疗的临床甲减患者，一旦确定妊娠，立即增加L-T4的剂量。最简单的方法是每周立即额外增加2 d的剂量(即较妊娠前增加29%)[15]。这种方法能够尽快有效地防止妊娠早期发生低甲状腺素血症。 推荐2-7：临床甲减妇女怀孕后L-T4替代剂量需要增加25%～30%。根据上述的血清TSH治疗目标及时调整剂量(推荐级别B)。 问题12：妊娠期临床甲减的监测频度 临床甲减患者妊娠后，在妊娠前半期应当每4周监测1次包括血清TSH在内的甲状腺功能，根据控制目标，调整L-T4剂量。每4周检测1次甲状腺功能，可以检测到92%异常值。若每6周检测1次甲状腺功能，仅能发现73%异常值[16]。在妊娠26～32周应当检测1次血清甲状腺功能指标。 推荐2-8：临床甲减孕妇妊娠1～20周甲状腺功能的监测频度是每4周1次。妊娠26～32周至少应当检测1次血清甲状腺功能指标(推荐级别B)。 问题13：妊娠期临床甲减产后L-T4剂量如何调整？ 妊娠期临床甲减对甲状腺激素需求量增加是妊娠本身的原因所致。所以，产后L-T4剂量应当相应减少，并于产后6周复查母体血清TSH水平。 推荐2-9：临床甲减孕妇产后L-T4剂量应降至孕前水平，并需要在产后6周复查血清TSH水平，调整L-T4剂量(推荐级别B)。 三、亚临床甲减 问题14：如何诊断妊娠期亚临床甲减？ 妊娠期亚临床甲减(SCH)是指孕妇血清TSH水平高于妊娠期特异的参考值上限，而FT4水平在妊娠期特异的参考值范围内。 推荐3-1：妊娠期亚临床甲减的诊断标准是：血清TSH>妊娠期特异参考值的上限(97.5th)，血清FT4在参考值范围之内(2.5th～97.5th)(推荐级别A)。 问题15：亚临床甲减对妊娠结局有哪些危害？ 妊娠期亚临床甲减增加不良妊娠结局发生的危险。Casey回顾性研究报告，未经治疗的SCH孕妇的不良妊娠结局风险升高2～3倍。Benhadi等[17]进行的病例对照研究分析了2497例荷兰孕妇的流产原因，发现高TSH水平增加了流产的风险。Negro等[18]进行的RCT筛查了妊娠早期孕妇4000例，对TPOAb阳性和TSH>2.5 mIU/L的孕妇给予L-T4干预，结果证实L-T4干预可以降低发生不良妊娠结局的风险。Cleary-Goldman等[19]对10 990例孕妇进行研究，发现TPOAb阴性、TSH 2.5～5.0 mIU/L之间的孕妇与TSH<2.5 mIU/L的孕妇相比，前者流产的发生风险显著增高。Ashoor等最近报告，由于流产或死胎而终止妊娠的202例孕妇于妊娠第11～13周时与4318例正常孕妇进行比较，血清TSH水平高于第97.5百分位点的比例显著增高，FT4水平低于第2.5百分位点的比例也显著增高。但是，Mannisto等[20]分析了5805例孕妇妊娠12周时甲状腺功能检测结果，发现对围产期死亡率没有影响。最近1项meta分析显示，31项类似研究中28项研究支持SCH可增加不良妊娠结局发生的风险[21]。 问题16：亚临床甲减对胎儿神经智力发育有哪些危害？ 妊娠期SCH对胎儿神经智力发育的影响尚不明确。1项大规模的病例对照研究结果表明，与甲状腺功能正常的孕妇相比，未经治疗的SCH孕妇后代智商评分降低7分，7岁到9岁儿童的运动、语言和注意力发育迟缓[11]。中国医科大学课题组的1项回顾性研究获得了相同的结论，筛查来自1268例妊娠16～20周孕妇的血清，获得单纯SCH(FT4、TPOAb正常) 18例、正常孕妇140例，对她们后代在出生后25～30个月时进行随访，MDI和PDI较正常对照组分别减低9.98和9.23分，差异有统计学意义[22]。薛海波等[23]分析妊娠妇女TSH升高的程度与儿童智力发育的关系发现：TSH≥3.93 mIU/L孕妇后代的MDI、PDI显著降低，而2.5 mIU/L 问题17：妊娠期亚临床甲减应该治疗吗？ 妊娠期亚临床甲减伴TPOAb阳性者应当接受L-T4治疗。1项RCT表明对于63例妊娠9周亚临床甲减伴TPOAb阳性妇女给予L-T4干预，会减少不良妊娠结局[25]。另1项RCT表明对于36例甲状腺功能正常(定义TSH<4.2 mIU/L)伴TPOAb阳性的孕妇，在妊娠早期给予L-T4干预，早产和流产减少。但是对亚临床甲减TPOAb阴性者可以不予治疗[26]。 亚临床甲减的治疗药物、治疗目标和监测频度与临床甲减相同。L-T4的起始剂量可以根据TSH升高程度选择。TSH>妊娠特异参考值上限且≤8.0 mIU/L，L-T4的起始剂量50 μg/d；TSH>8.0 mIU/L且≤10.0 mIU/L，L-T4的起始剂量75 μg/d；TSH>10 mIU/L，L-T4的起始剂量100 μg/d。根据TSH的治疗目标调整L-T4的剂量。 推荐3-2：妊娠期妇女亚临床甲减增加不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的风险。但是由于循证医学的证据不足，对于TPOAb阴性的亚临床甲减妊娠妇女，本指南既不予反对，也不予推荐L-T4治疗(推荐级别I)。 推荐3-3：对于TPOAb阳性的亚临床甲减妊娠妇女，推荐给予L-T4治疗(推荐级别B)。 推荐3-4：妊娠期亚临床甲减的治疗方法、治疗目标和监测频度与临床甲减相同。可以根据TSH升高程度，给予不同剂量L-T4治疗(推荐级别B)。 四、低甲状腺素血症 问题18：如何诊断妊娠期低甲状腺素血症？ 低甲状腺素血症(hypothyroxinemia)是指孕妇血清TSH水平正常，而FT4水平低于参考值范围的第5或者10百分位数。本指南推荐国内3所医院建立的4组妊娠妇女不同孕期血清FT4参考值的第5或10百分位数值(表4)。
推荐4-1：血清FT4水平低于妊娠期特异参考值的第10或者5百分位数，血清TSH正常(妊娠期特异参考值的2.5th～97.5th)，可以诊断为低甲状腺素血症。单纯性低甲状腺素血症是指甲状腺自身抗体阴性的低甲状腺素血症(推荐级别B)。 问题19：妊娠期单纯性低甲状腺素血症有什么不良影响？ 关于单纯性低甲状腺素血症对胎儿发育的不良影响尚不清楚。Pop等[27]曾报道，FT4水平处于第10百分位数以下的孕妇后代的智力评分减低。这些孕妇的TSH水平通常是正常的。Li等[22]发现单纯性低甲状腺素血症(TSH正常、TPOAb阴性)的孕妇，其后代智商减低。荷兰Generation R Study是1项非随机前瞻性研究，他们发现单纯性低甲状腺素血症(血清FT4低于第5或10百分位数)对孕妇后代(3岁)交流能力产生不良影响，其风险升高1.5～2.0倍[28]。 问题20：妊娠期单纯性低甲状腺素血症应该接受治疗吗？ 目前为止，还没有单纯性低甲状腺素血症RCT的报告。所以对妊娠期单纯性低甲状腺素血症治疗尚缺乏循证医学的证据。 推荐4-2：单纯性低甲状腺素血症增加不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的证据不足，所以不常规推荐L-T4治疗(推荐级别C)。 五、甲状腺自身抗体阳性 问题21：单纯甲状腺自身抗体阳性孕妇甲状腺功能可能出现哪些损害？ Glinoer等进行的1项前瞻性研究，对87例甲状腺功能正常、TPOAb阳性的妇女孕前及妊娠早期进行评估，发现有近20%妇女在妊娠时TSH>4 mIU/L；Negro等[29]进行的RCT研究证实，在甲状腺功能正常而甲状腺自身抗体阳性妇女中，TSH水平随着妊娠进展而逐渐增高，在妊娠12周平均增高1.7～3.5 mIU/L，仅有19%妇女在分娩时TSH水平正常。这些研究证实：在妊娠期甲状腺激素需求增加的情况下，已经受到自身免疫损伤的甲状腺可以出现亚临床甲减或者临床甲减。总体来说，抗体阳性患者在妊娠前3个月，残留的甲状腺功能仍然可以满足妊娠的需求，但是在妊娠晚期，病态的甲状腺因为失代偿可出现亚临床甲减或者临床甲减。 问题22：对甲状腺自身抗体阳性(甲状腺功能正常)孕妇如何治疗和监测？ 应对甲状腺功能正常但甲状腺抗体阳性的孕妇进行监测，每4～6周检查1次。如果发现TSH升高幅度超过了正常范围，应该及时给予治疗[14]。由于在妊娠期对甲状腺激素的需求逐渐增高，所以在妊娠中期需要连续监测。在妊娠26～32周应至少检测1次。 推荐5-1：甲状腺自身抗体阳性的诊断标准是TPOAb的滴度超过试剂盒提供的参考值上限。单纯甲状腺自身抗体阳性不伴有血清TSH升高和FT4降低，也称为甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性(推荐级别A)。 推荐5-2：甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性妇女妊娠期间需要定期监测血清TSH。妊娠前半期，血清TSH应该每4～6周检测1次，在妊娠26～32周应至少检测1次。如果发现TSH超过了妊娠特异的参考值范围，应该给予L-T4治疗(推荐级别B)。 问题23：甲状腺自身抗体阳性与流产之间有联系吗？ Stagnaro-Green等[30]的研究首次指出了流产和甲状腺自身抗体之间的关系。甲状腺自身抗体阳性的患者流产风险增加1倍(17%与8.4%，P＝0.011)。Glinoer等[31]的研究报道TPOAb阳性者流产风险增加3倍(13.3%与3.3%，P<0.001)。Sezer研究组在1项前瞻性研究中发现甲状腺自身抗体阳性妇女的流产率没有增加(28.6%与20%)。然而，他们发现与足月妊娠妇女相比，有较高滴度TgAb的孕妇易发生流产。8项病例对照研究和10项随访研究的meta分析获得了甲状腺自身抗体和自然流产之间的关系(OR＝2.30，95%CI：1.8～2.95)[32]。英国伦敦女王玛丽大学对甲状腺自身抗体与流产关系的31项研究进行了系统回顾和meta分析，其中19项是队列研究，12项是病例对照研究，涉及研究对象12 126例。28项研究证实甲状腺抗体与流产显著相关。抗体阳性组的流产发生率升高3倍，OR＝3.90；补充L-T4组流产的发生率减少52%[21]。 问题24：甲状腺自身抗体阳性与反复性自然流产之间有联系吗？ 反复性自然流产(RSA)是指自然流产连续发生3次或以上者。Irivani研究组的病例对照研究发现RSA患者的甲状腺自身抗体阳性率显著增高(OR＝2.24，95%CI：1.5～3.3)。Kutteh发现，与200例健康对照者比较，700例甲状腺自身抗体阳性妇女RSA的发生率增高(22.5%与14.5%，P＝0.01)。Pratt研究组报道RSA的甲状腺自身抗体阳性妇女，再次妊娠的流产风险升高；但是Esplin研究组发现RSA妇女和健康对照者之间甲状腺自身抗体阳性率差异无统计学意义[33,34,35,36,37]。 问题25：甲状腺自身抗体对人工辅助生殖的影响 一些研究报告，甲状腺自身抗体阳性妇女接受辅助生殖技术治疗，其流产的风险显著增加[38]；另一些研究没有得出相关性[39]。对于4项研究的meta分析显示，甲状腺自身抗体阳性时流产风险增高(RR＝1.99，95%CI：1.42～2.79)[40]。 问题26：甲状腺自身抗体与早产之间的联系 早产是指在孕周满28周至不足37周之间终止妊娠者。Glinoer等[31]的前瞻研究中发现甲状腺自身抗体阳性妇女的早产率明显升高(16%与8%，P<0.005)；Ghafoor等对1500例甲状腺功能正常妇女进行评估发现，TPOAb阳性妇女比TPOAb阴性妇女的早产发生率显著增高(26.8%与8.0%，P<0.01)；Iijima等[41]未发现甲状腺自身抗体阳性妇女的早产风险升高(3%与3.1%)；Haddow等[42]报告妊娠早期甲状腺抗体阳性妇女的胎膜早破发生率明显增加，而早产的发生率没有增加。妊娠32周前发生的早产和甲状腺自身抗体阳性之间有联系[OR＝1.73，95%CI：1.00～2.97)]。英国伦敦女王玛丽大学分析了甲状腺自身抗体与早产关系的5项研究，涉及研究对象12 566例，结果提示抗体阳性组早产发生率升高2倍(OR＝2.07)，L-T4治疗可以使早产发生危险减少69%[21]。 问题27：L-T4干预甲状腺自身抗体对早产有治疗效果吗？ 目前仅有1项来自Negro等[29]的前瞻性干预试验，与甲状腺功能正常TPOAb阴性妇女相比，甲状腺功能正常TPOAb阳性妇女早产风险增加(22.4%与8.2%，P<0.01)。经L-T4干预后，早产发生率明显低于非干预组(7%与22.4%，P<0.05)。 推荐5-3：甲状腺自身抗体阳性增加流产、早产等妊娠并发症的风险，但是干预治疗的RCT研究甚少，所以不推荐也不反对给予干预治疗(推荐级别I)。 六、产后甲状腺炎(PPT) 问题28：PPT的诊断 PPT是自身免疫甲状腺炎的一个类型。一般在产后发病，整个病程持续6～12个月。典型病例临床经历3期，即甲状腺毒症期、甲减期和恢复期。非典型病例可以仅表现为甲状腺毒症期或者甲减期。实验室检查TPOAb或(和)TgAb阳性。TT4、FT4先升高后降低，131碘摄取率先降低后升高。PPT甲状腺毒症期需要与产后发生的Graves病鉴别。PPT的甲状腺毒症是由于甲状腺组织破坏，甲状腺激素漏出所致，而Graves病甲状腺毒症是由于甲亢所致。Graves病甲亢病情较重，常伴有眼征，TRAb阳性。 推荐6-1：PPT在产后1年内发病，持续6～12个月。典型病例临床经历3期，即甲状腺毒症期、甲减期和恢复期。非典型病例可以仅表现为甲状腺毒症期或者甲减期。妊娠初期TPOAb阳性妇女，30%～50%发生PPT(推荐级别A)。 问题29：PPT的患病率 PPT的患病率8.1%(1.1%～16.7%)[43]。患有其他免疫性疾病的妇女会增加患PPT的风险。1型糖尿病患者发生PPT的概率为25%，慢性病毒性肝炎为25%，系统性红斑狼疮为14%。44% PPT有Graves病病史[44]。70% PPT于第2次分娩后再患PPT。正在用L-T4治疗桥本甲状腺炎的妇女甲状腺若未完全萎缩，一旦怀孕，会增加患PPT的风险[45]。 问题30：PPT与产后抑郁症之间的联系 很多研究评估了PPT与产后抑郁症的关系，得出结论不同。2个研究报告：在不考虑甲状腺功能减低的前提下，甲状腺自身抗体与产后抑郁有明显的相关性[46,47]。另1项研究则报告2者无相关性[48]。1项前瞻性临床试验采用L-T4与安慰剂治疗TPOAb阳性的产后抑郁症，结果显示没有差异[49]。 问题31：PPT的甲状腺毒症期如何治疗？ PPT甲状腺毒症期的症状往往比较温和，不主张给予ATD治疗[50]。对有症状的妇女可选用β受体阻滞剂治疗，例如普萘洛尔，采取尽量小的剂量，需要用药数月。 推荐6-2：PPT患者甲状腺毒症期不给予ATD治疗。β受体阻断剂(例如普萘洛尔)可以减轻症状。β受体阻断剂尽量使用最小剂量，疗程尽量缩短(推荐级别B)。 问题32：PPT的甲减期如何治疗？ PPT甲减期症状严重者可以给予L-T4治疗。随访频度：每4～8周1次。在治疗6～12个月后，可以尝试逐渐减小剂量。对于有再次妊娠意向、已妊娠或在哺乳期的妇女不应减小L-T4的治疗剂量。 推荐6-3：甲状腺毒症期之后，每1～2个月复查1次血清TSH，目的是及时发现甲减期(推荐级别B)。 推荐6-4：甲减期给予L-T4治疗，每4～8周复查1次血清TSH(推荐级别B)。 推荐6-5：甲减期持续治疗6～12个月后，L-T4开始逐渐减量。如果此时患者正在哺乳，暂不减少L-T4的剂量(推荐级别C)。 七、妊娠期甲状腺毒症 问题34：妊娠期甲状腺毒症的病因 妊娠期甲状腺毒症患病率为1%，其中临床甲亢占0.4%，亚临床甲亢占0.6%。分析病因，Graves病占85%，包括妊娠前和新发Graves病；SGH也称为一过性甲亢(transient hyperthyroidism)，占10%；甲状腺高功能腺瘤、结节甲状腺肿、葡萄胎等仅占5%[54,55]。 推荐7-1：妊娠早期血清TSH<0.1 mIU/L，提示存在甲状腺毒症的可能。应当进一步测定FT4、TT3、TRAb和TPOAb。但是禁忌131碘摄取率和放射性核素扫描检查。禁忌做131碘治疗(推荐级别A)。 问题35：妊娠甲亢综合征(SGH)的诊断 SGH发生在妊娠前半期，呈一过性，与hCG产生增多，过度刺激甲状腺激素产生有关[55]。临床特点是妊娠8～10周发病，心悸、焦虑、多汗等高代谢症状，血清FT4和TT4升高，血清TSH降低或者不能测及，甲状腺自身抗体阴性。本病与妊娠剧吐相关，30%～60%妊娠剧吐者发生SGH。Tan等报告39例妊娠甲亢合并妊娠剧吐，妊娠8～9周FT4升高至40 pmol/L，妊娠14～15周FT4恢复正常，妊娠19周TSH仍处于被抑制状态。SGH需要与Graves病甲亢鉴别，后者常伴有眼征及TRAb、TPOAb等甲状腺自身抗体阳性。 推荐7-2：血清TSH<0.1 mIU/L，FT4>妊娠特异参考值上限，排除SGH后，甲亢诊断可以成立(推荐级别A)。 问题36：妊娠甲亢综合征的处理 SGH以对症治疗为主。妊娠剧吐需要控制呕吐，纠正脱水，维持水电解质平衡。不主张给予ATD治疗，因为一般在妊娠14～18周，血清甲状腺激素可以恢复至正常[56]。当SGH与Graves甲亢鉴别困难时，可以短期使用ATD(如PTU)。Graves病甲亢不易缓解，需要ATD进一步治疗。 推荐7-3：SGH与胎盘分泌过量的hCG有关，治疗以支持疗法为主，纠正脱水和电解质紊乱。不主张给予ATD治疗(推荐级别A)。 问题37：Graves病妇女怀孕前治疗方法的选择 如果Graves病患者选择甲状腺手术切除或者131碘治疗，有下述推荐要点：(1)患者TRAb高滴度，计划在2年内怀孕者，应当选择甲状腺手术切除。因为应用131碘治疗后，TRAb保持高滴度持续数月之久，影响胎儿的质量[57]；(2)131碘治疗前48 h，需要做妊娠试验，核实是否妊娠，以避免131碘对胎儿的辐射作用；(3)甲状腺手术或者131碘治疗后6个月方可妊娠。这个阶段接受L-T4的替代治疗，使血清TSH维持在0.3～2.5 mIU/L水平。 如果Graves病患者选择ATD治疗，有下述推荐要点：(1)MMI和PTU对母亲和胎儿都有风险；(2)MMI有可能致胎儿畸形的风险，所以建议计划妊娠前停用MMI，改换PTU。妊娠早期优先选用PTU，MMI为二线选择；(3)妊娠早期过后，再改换为MMI，避免PTU的肝脏毒性发生。 妊娠期间甲状腺功能状态与妊娠结局直接相关[58,59]。甲状腺毒症控制不良与流产、妊娠期高血压疾病、早产、低出生体重儿、胎儿生长受限、死产(胎儿在分娩时死亡)、甲状腺危象及孕妇充血性心衰相关[60]。 推荐7-4：已患甲亢的妇女最好在甲状腺功能控制至正常后考虑妊娠，131碘治疗的甲亢患者至少需要在碘治疗结束6个月后妊娠(推荐级别A)。 问题38：控制妊娠期发生的甲亢如何选择药物？ 常用的ATD有2种：MMI和PTU。MMI致胎儿发育畸形已有报道，主要是皮肤发育不全和'甲巯咪唑相关的胚胎病' ，包括鼻后孔和食管的闭锁、颜面畸形[61]。所以在孕前和妊娠早期优先选择PTU，避免使用MMI。但是最近美国食品和药物管理局(food and drug administration, FDA)报告PTU可能引起肝脏损害，甚至导致急性肝脏衰竭，建议仅在妊娠早期使用PTU，以减少造成肝脏损伤的概率[62]。所以，除妊娠早期外，优先选择MMI。PTU与MMI的等效剂量比是10∶1到15∶1(即PTU 100 mg＝MMI 7.5～10 mg)。ATD起始剂量取决于症状的严重程度及血清甲状腺激素的水平。总的来说，ATD起始剂量如下：MMI 5～15 mg/d，或者PTU 50～300 mg/d，每日分次服用。对于PTU引起的急性肝衰竭国内尚缺乏调查报告。在PTU和MMI转换时应当注意监测甲状腺功能变化及药物不良反应(特别是血象和肝功能)。 β肾上腺素受体阻断剂，如普萘洛尔20～30 mg/d，每6～8小时服用，对控制甲亢高代谢症状有帮助。应用β受体阻断剂长期治疗与胎儿生长受限、胎儿心动过缓和新生儿低血糖症相关，使用时应权衡利弊，且避免长期使用[63]。β肾上腺素受体阻断剂可用于甲状腺切除术前准备。 推荐7-5：控制妊娠期甲亢，妊娠早期优先选择PTU，MMI为二线选择。妊娠中、晚期优先选择MMI(推荐级别I)。 推荐7-6：控制妊娠期甲亢，不推荐ATD与L-T4联合用药。因为这样会增加ATD的治疗剂量，导致胎儿出现甲减(推荐级别D)。 问题39：妊娠期甲亢控制的目标 ATD可以通过胎盘屏障。为了避免对胎儿的不良影响，应当使用最小剂量的ATD实现其控制目标，即孕妇血清FT4值接近或者轻度高于参考值上限。 治疗起始阶段每2～4周监测1次TSH和FT4，达到目标值后每4～6周监测1次[64]。应该避免ATD的过度治疗，因为有导致胎儿甲状腺肿及甲减的可能。孕妇血清FT4是甲亢控制的主要监测指标，因为血清TSH在妊娠期间几乎测不到。不推荐血清TT3作为监测指标，因为有文献报道母体TT3达到正常时，胎儿的TSH已经升高[65]；但是T3型甲状腺毒症孕妇除外。从自然病程看，Graves病甲亢在妊娠早期可能加重，此后逐渐改善。所以，妊娠中、晚期可以减少ATD剂量，在妊娠晚期有20%～30%患者可以停用ATD[66]；但伴有高水平TRAb的孕妇除外，这些病例中ATD需持续应用直到分娩。Graves病症状加重经常发生在分娩后[67]。 推荐7-7：妊娠期间监测甲亢的控制指标首选血清FT4。控制的目标是使血清FT4接近或者轻度高于参考值的上限(推荐级别B)。 推荐7-8：应用ATD治疗的妇女，FT4和TSH应当每2～6周监测1次(推荐级别B)。 问题40：妊娠期间可否采取手术疗法治疗甲亢？ 妊娠期甲亢采取甲状腺切除术的适应证是：(1)对ATD过敏；(2)需要大剂量ATD才能控制甲亢；(3)患者不依从ATD治疗。如果确定手术，妊娠中期是最佳时间。手术时测定孕妇TRAb滴度，以评估胎儿发生甲亢的潜在危险性[68]。推荐应用β受体阻断剂和短期碘化钾溶液(50～100 mg/d)行术前准备[69]。 推荐7-9：妊娠期间原则上不采取手术疗法治疗甲亢。如果确实需要，甲状腺切除术选择的最佳时机是妊娠中期的后半期(推荐级别A)。 问题41：孕妇TRAb滴度测定的意义 TRAb滴度是Graves病活动的主要标志。TRAb滴度升高提示可能发生下列情况：(1)胎儿甲亢；(2)新生儿甲亢；(3)胎儿甲减；(4)新生儿甲减；(5)胎儿或新生儿中枢性甲减。上述并发症的发生依赖下述因素：(1)妊娠期间甲亢控制不佳可能诱发短暂的胎儿中枢性甲减[65,66]；(2)过量ATD与胎儿或新生儿甲减有关[67]；(3)在妊娠22～26周时高滴度TRAb是胎儿或新生儿甲亢的危险因素[70]；(4)95%活动性Graves甲亢的TRAb滴度升高，并且在甲状腺切除手术后依然持续升高[57]。 妊娠Graves病需要监测TRAb的适应证[71]：(1)母亲有活动性甲亢；(2)放射性碘治疗病史；(3)曾有分娩甲亢儿的病史；(4)曾在妊娠期间行甲状腺切除术治疗甲亢[68]。在活动性Graves病或者既往Graves甲亢病史的孕妇，胎儿及新生儿甲亢的发病率分别为1%和5%，如果未及时诊断和予以治疗会增加胎儿/新生儿甲亢的发病率及死亡率[72]。 妊娠24～28周时测定血清TRAb对评估妊娠结局是有帮助的。TRAb高于参考值上限3倍以上提示需要对胎儿行密切随访，最好与母婴治疗医师合作。所以有人推荐在妊娠24～28周时检测[73]，因为抗体浓度一般在妊娠20周时开始降低。 推荐7-10：如果患有Graves病甲亢，或者既往有Graves病病史，应当在妊娠20～24周测定血清TRAb。此时的TRAb滴度对评估妊娠结局有帮助(推荐级别B)。 问题42：胎儿和新生儿甲亢的诊断 Graves病妊娠妇女胎儿和新生儿甲亢的患病率约为1%。Mitsuda报告230例Graves病妊娠妇女，其中新生儿甲亢(包括亚临床甲亢)发生率5.6%，新生儿一过性甲减占10.7%。母体甲状腺刺激抗体通过胎盘到达胎儿，刺激胎儿甲状腺，引起甲亢。主要发生于存在高滴度TRAb(TRAb>30%或者TSAb>300%)的Graves病妇女。通常于妊娠中期发病，先有胎儿甲亢，出生后为新生儿甲亢。新生儿体内的TSAb平均持续1个月，可以延至产后4个月。随着新生儿TSAb消失，甲亢缓解。 胎儿心动过速是怀疑胎儿甲亢的最早体征，表现为心率>170次/min，持续10 min以上。胎儿甲状腺肿是另一个重要体征，发生在心动过速以前。超声检查是发现甲状腺肿的主要方法，不同胎龄的甲状腺体积已有报告。超声检查还可以发现胎儿骨龄加速和生长受限[74,75]。 新生儿甲亢的症状和体征通常在生后10 d左右出现，由于母体ATD或抑制性抗体同时存在，症状体征可能在生后即出现或推迟至数天后。具有甲亢高危因素的新生儿，如存在功能性甲状腺毒症的证据、妊娠期母亲接受过ATD、母体甲状腺刺激免疫球蛋白滴度较高、具有继发于TSH受体突变所致的新生儿甲亢家族史等，在出生后均应密切监测新生儿甲状腺功能。出现明显甲状腺毒症，血清FT3、FT4、TT3和TT4水平增高，TSH降低即可诊断新生儿甲亢。 新生儿甲亢的治疗包括抗ATD、碘剂和其他支持对症处理。由甲状腺刺激免疫球蛋白所致的新生儿甲亢为暂时性，当母体抗体从新生儿体内清除之后即可恢复正常。 推荐7-11：对存在高滴度TRAb的孕妇，需要从妊娠中期开始监测胎儿心率，超声检查胎儿的甲状腺体积。对于具有甲亢高危因素的新生儿，应密切监测其甲状腺功能(推荐级别I)。 问题43：Graves甲亢哺乳期如何治疗？ 哺乳期间适量服用ATD是安全的。因为PTU的肝脏毒性原因，应当首选MMI。MMI剂量达到20～30 mg/d，对于母婴都是安全的[76]。PTU可以作为二线药物，300 mg/d也是安全的。服药方法是在哺乳后分次服药，并且监测婴儿的甲状腺功能。 推荐7-12：哺乳期ATD应当在哺乳后服用，首选MMI，20～30 mg/d剂量是安全的。PTU作为二线药物(推荐级别A)。 八、碘缺乏 问题44：妊娠期和哺乳期碘营养的标准 2007年WHO提出的妊娠期和哺乳期碘营养的标准是：(1)严重碘缺乏：尿碘<20 μg/L；(2)中度碘缺乏：尿碘20～50 μg/L；(3)轻度碘缺乏：尿碘51～150 μg/L；(4)碘充足：尿碘150～249 μg/L；(5)碘超足量：尿碘250～499 μg/L；(6)碘过量：尿碘≥500 μg/L[77]。 问题45：为什么妊娠和哺乳期妇女要增加碘摄入量？ 因为妊娠期间甲状腺激素合成增加，肾脏碘排泄增加，以及胎儿碘需求增加，妊娠妇女的碘需要量比非妊娠妇女显著增加[78]。孕前和孕期有充足碘摄入的妇女，可以保证甲状腺内充足的碘储备，能够满足妊娠期间甲状腺激素需求增加[79]。但是，对于碘缺乏妇女、妊娠内环境改变，就会导致甲状腺激素的缺乏。 问题46：如何确定妊娠期和哺乳期碘缺乏？ 单次尿碘不能反映孕妇个体的碘营养状态，因为受到尿量和妊娠期间尿碘排泄量波动的影响。24 h尿碘指标优于单次尿碘，但是取样困难，不易操作。孕妇居住在碘缺乏地区，是存在碘缺乏的主要依据之一。 问题47：严重碘缺乏对母亲和胎儿的影响是什么？ 母亲严重碘缺乏可以导致母亲和胎儿甲状腺激素合成不足(低甲状腺素血症)。低甲状腺素水平会刺激垂体TSH生成和分泌增加，刺激甲状腺生长，导致母亲和胎儿甲状腺肿[80]。妊娠妇女的严重碘缺乏可以引起流产率增加，死产增加，以及出生后婴儿死亡率增加[81]。 正常水平的甲状腺激素对胎儿脑组织神经元迁移和髓鞘形成至关重要。甲状腺激素在整个妊娠期间都是必需的，尤其是妊娠第3～5个月。碘缺乏对母亲和胎儿甲状腺合成甲状腺激素都有影响。妊娠期间母亲和胎儿碘缺乏以及新生儿的碘缺乏对后代的认知功能都有不良影响[81,82,83]。严重碘缺乏母亲出生的儿童可能表现为呆小症，以长期智力低下、聋哑症以及动作僵硬为特征。 问题48：轻中度碘缺乏对母亲和胎儿的影响是什么？ 尿碘中位数为20～50 μg/L被定义为妊娠中度碘缺乏。尿碘中位数为51～150 μg/L被定义为妊娠轻度碘缺乏。轻中度碘缺乏妇女发生甲状腺肿的危险性增高[80]。另外，轻中度碘缺乏可能降低甲状腺素合成，对后代的认知功能产生不良影响[81,82]。轻中度碘缺乏与儿童注意力不集中以及多动症相关[84]。 问题49：对严重碘缺乏病补碘的治疗效果 在碘严重缺乏地区，母亲在妊娠之前或妊娠初期补碘可以改善儿童的认知能力。呆小症和其他严重神经系统异常的发生率显著下降[85]。碘严重缺乏地区母亲补碘也减少了胎儿死产率以及新生儿和婴儿死亡率。 问题50：对轻中度碘缺乏病补碘的治疗效果 轻中度碘缺乏的妊娠妇女补碘有8项临床试验[86,87,88,89,90,91,92,93]。其中2项研究了对后代智力发育的影响。对中度碘缺乏妊娠妇女补碘似乎减小了母亲和新生儿的甲状腺体积，降低了血清Tg水平，对母亲甲状腺功能的影响结果不一。一些研究显示补碘后有显著的TSH下降，8项研究中4项研究获得了相似的结果[85,94,95,96]，有2项临床试验证实母亲TT4或FT4的水平增加[87,95]。2项研究证实，轻中度碘缺乏地区母亲在妊娠早期接受补碘可以改善儿童的神经发育[87,95]。目前尚无对哺乳期补碘效果的临床试验。 问题51：妊娠期和哺乳期碘摄入的推荐量是多少？ WHO推荐的妊娠期和哺乳期妇女碘摄入量都是250 μg/d[77]。鉴于个体饮食碘摄入量难以准确评估，ATA常规推荐所有妊娠期和哺乳期妇女在每天正常饮食基础上再补碘150 μg[97]。补充剂型最好是碘化钾形式。 推荐8-1：根据WHO最新推荐标准，计划妊娠、妊娠期和哺乳期妇女每天要保证至少250 μg的碘摄入量(推荐级别A)。 推荐8-2：为保证上述碘摄入量，除了正常的饮食之外，每天需要额外补碘150 μg。补碘形式以碘化钾为宜(或者含相同剂量碘化钾的复合维生素)。食物形式的补碘(例如海产品)都不能达到这个剂量要求(推荐级别B)。 问题52：妊娠期和哺乳期碘摄入量的安全上限是多少？ WHO对妊娠妇女碘过量的定义是尿碘≥500 μg/L。正常机体对急性碘过量摄入产生碘阻滞效应，即甲状腺激素合成、释放减少。碘过量持续存在时，正常机体产生碘脱逸反应，甲状腺激素的合成和分泌恢复。但是，已患自身免疫甲状腺炎等甲状腺疾病患者的碘脱逸功能受损，出现甲减。胎儿甲状腺需要在妊娠36周以后方能发育健全，所以碘过量容易引起胎儿甲减[98]。碘过量主要来自含碘药物，例如胺碘酮、含碘造影剂等。 推荐8-3：妊娠期间要避免使用含碘药物和诊断试剂。每天摄碘>500～1100 μg有导致胎儿甲减的危险(推荐级别C)。 九、甲状腺结节和甲状腺癌 问题53：妊娠期甲状腺结节的患病率 目前有3项研究评估了孕妇甲状腺结节的患病率，以及妊娠对结节大小影响。这3项研究都是在轻度到中度碘缺乏地区进行的(比利时、中国、德国)。甲状腺结节的患病率为3%～21%[31,99,100]，并随着妊娠次数的增加而增加。 问题54：妊娠期甲状腺癌的患病率 1项来自中国妊娠妇女的研究(n＝212)发现，甲状腺结节发生率为15.3%(34/212)，而甲状腺癌发生率为0[99]。美国加利福尼亚癌症中心对当地1991年到1999年所有产妇进行回顾性分析(n＝4 846 505)，甲状腺癌在孕妇中的发病率为14.4/10万，乳头状甲状腺癌为最常见的病理类型[101]。不同时间诊断为甲状腺癌的比例为：分娩前3.3/10万，分娩时0.3/10万，产后1年10.8/10万。 问题55：妊娠对甲状腺癌的预后有何影响？ 7项研究比较了对妊娠期间、产后1年和其他时间诊断为分化型甲状腺癌(DTC)妇女的预后[102,103,104,105,106,107,108]。其中6项研究没有发现预后的差异。但2010年1项报告显示，妊娠期或产后1年诊断的DTC患者预后较差[108]。雌激素受体α在这些甲状腺癌中表达，表明预后不良可能与雌激素相关。需要指出的是上述研究都不是RCT研究，均为回顾性研究，所以循证医学的意义受到限制。 问题56：妊娠期甲状腺癌的手术风险 1986年至2008年间有9项研究评价了113例孕妇行甲状腺癌切除术的负面影响[109,110,111,112,113,114,115,116,117]。这些手术中大部分在妊娠4～6个月实施。在这些研究中均没有母亲及胎儿并发症的报告。孕期甲状腺手术应在妊娠4～6个月时实施，以降低母亲及胎儿并发症的发生。因为在妊娠最初3个月手术麻醉影响胎儿器官形成和引起自发性流产；而妊娠7～9个月手术则易发生早产[118]。 问题57：妊娠期的DTC如何处理？ 2009年出版的ATA指南[119]建议妊娠早期发现的已被细胞学证实乳头状甲状腺癌患者，应当接受超声监测；若在妊娠24周前肿瘤增大明显(体积增加50%，直径增加20%)，应即行手术治疗。然而，若肿瘤直到妊娠中期仍保持稳定，或在妊娠中、晚期才诊断出肿瘤，手术应在分娩后实施。当患者合并其他严重疾病时，在妊娠4～6个月手术也是可行的。已被FNA确诊的DTC，若手术延期至产后，应即考虑给予甲状腺激素抑制疗法[119]。L-T4治疗的目标应保持TSH在0.1～1.5 mIU/L之间。 推荐9-1：妊娠期间可以做甲状腺FNA。如果考虑甲状腺结节良性的可能性大，可以推延在产后进行(推荐级别A)。 推荐9-2：妊娠期间禁忌甲状腺核素扫描和治疗(推荐级别A)。 推荐9-3：因为妊娠期DTC的预后和非妊娠期相似，因此妊娠期DTC的手术可推迟至产后施行(推荐级别B)。 推荐9-4：对暂不手术的DTC，每3个月复查1次甲状腺B超，监测肿瘤的增长速度。给予L-T4抑制治疗，治疗目标是控制血清TSH在0.1～1.5 mIU/L(推荐级别I)。 推荐9-5：如果DTC肿瘤在妊娠前半期持续增大，或者发生淋巴结转移，推荐手术治疗(推荐级别B)。 推荐9-6：DTC的手术时机应当选择在妊娠中期。此时手术母亲和胎儿风险减小(推荐级别B)。 问题58：妊娠期可疑恶性的甲状腺结节如何处理？ 目前尚无这方面的前瞻性研究报道。孕期发现的可疑恶性的甲状腺结节，可以延期至产后行手术治疗，对其预后并无不利影响。与DTC不同的是，可疑恶性甲状腺结节的孕妇不提倡L-T4抑制治疗。 推荐9-7：FNA诊断为可疑甲状腺恶性肿瘤，如果没有肿瘤迅速增长或者淋巴结转移，不需要给予L-T4治疗(推荐级别B)。 问题59：妊娠期的良性甲状腺结节如何处理？ 已知妊娠是甲状腺结节进展的一个危险因素，但是没有证据表明L-T4可以阻止甲状腺结节生长。因此，在孕期不建议补充L-T4治疗甲状腺结节。FNA证实结节良性但是生长迅速或超声显示可疑恶性病变者可以考虑手术治疗。在孕期结节生长不明显、结节病理为良性或不确定良恶性时并不需要手术治疗[118]。在良性结节压迫气管或食管时，应考虑手术治疗。 问题60：已经手术的甲状腺癌患者孕期TSH的控制目标是多少？如何给予L-T4治疗？ 根据ATA、ETA关于DTC指南[119,120]，在甲状腺癌未能完全控制的患者中血清TSH应保持低于0.1 mIU/L。在甲状腺癌已得到控制但仍有高风险的患者中，TSH水平应当控制在0.1～0.5 mIU/L。在甲状腺癌已得到控制并属于低风险甲状腺癌患者中，TSH应保持正常低值范围(0.3～1.5 mIU/L)。 对于已经手术治疗的甲状腺癌患者，妊娠后的主要困难是保持妊娠前的抑制水平，防止出现甲减。对于大部分手术治疗的甲状腺癌患者，L-T4剂量在妊娠期前3个月逐渐增加9%，妊娠4～6个月增加21%，妊娠7～9个月增加26%，一旦证实妊娠应尽快检测甲状腺功能。每4周检测1次甲状腺功能，调整L-T4的剂量。以上的检查应当在同一个实验室进行，以保证结果的准确性和可比性。 推荐9-8：DTC患者妊娠后要维持既定的TSH抑制目标。定期监测血清TSH，每4周1次，直至妊娠20周(推荐级别B)。 问题61：曾经接受放射碘治疗甲状腺癌，对以后妊娠有什么影响？ 目前尚未发现放射性碘消融治疗引起不育症、流产、死产、新生儿死亡、先天性畸形、早产、低出生体重、新生儿死亡等不良反应[121,122]。接受放射性碘消融患者的流产风险增高可能是源于甲状腺激素的降低。因此，在放射性碘消融治疗后，给予L-T4替代治疗，至少要保持甲状腺激素稳定状态6个月再妊娠。 推荐9-9：DTC患者妊娠前行放射碘治疗对妊娠结局和后代都没有危险。妊娠时机应当选择在放射碘治疗结束6个月以后，此时L-T4的替代剂量已经稳定(推荐级别B)。 问题62：妊娠是否会增加DTC复发的风险？ 目前尚无妊娠增加DTC复发风险的证据。Rosvol及Winship评估了60例有DTC史的孕妇，其中38例在2～15年内无其他疾病，且未见肿瘤复发，在22例稳定或缓慢渐进性的DTC患者中，妊娠没有促进肿瘤生长速度加快。Hill等报道，70例单次或多次妊娠的已经确诊DTC的患者，与109例无妊娠史DTC者比较，甲状腺癌的复发率没有区别。Leboef等报道了在DTC治疗后平均4.3年妊娠的36例患者，分娩后处于抑制水平的Tg与产前无明显不同。Rosario等报道64例接受DTC治疗的孕妇中，妊娠没有导致癌症的复发。Hirsch等[123]评估了63例接受DTC治疗的孕妇，其中23例患者多次怀孕且共生育了90例婴儿，均未发现妊娠有促进甲状腺癌复发的作用。 十、先天性甲状腺功能减退症(CH) 问题63：新生儿CH的病因和筛查 CH的患病率约为1/3000～4000。CH的病因包括甲状腺发育不全(占75%)、甲状腺激素合成障碍(占10%)、中枢性甲减(占5%)、新生儿一过性甲减(占10%)。国内自1981年开始进行新生儿CH的筛查，目前全国筛查覆盖率已经超过60%，患病率约为1/2050[124]。 美国儿科学会(AAP)、美国甲状腺学会(ATA)2006年颁布的CH筛查流程见图2[125]。国际上通常采用的筛查指标是足跟血TSH(滤纸干血斑标本)。足月新生儿的采血时间为出生后48 h～4 d。如果在出生后1～48 h采取标本，可能会受到新生儿出生后TSH脉冲式分泌的影响，产生假阳性结果。我国卫生部新生儿疾病筛查技术规范(2010年版)规定：足月新生儿出生72 h～7 d之内采取标本。早产儿可以延缓至出生后7 d采取标本。TSH浓度的阳性切点值根据实验室和试剂盒而定，一般>10～20 mIU/L为筛查阳性。 问题64：新生儿CH的诊断 如果足跟血TSH筛查阳性，患儿需立即行血清甲状腺功能指标检查(采取静脉血标本)。原发性甲减、原发性亚临床甲减、TBG缺乏和中枢性甲减血清学诊断的参考标准见表5。此标准依据出生后2周左右的新生儿参考值制定，临床医生判断时应充分考虑到各年龄正常值范围和不同实验室测定试剂及其方法的影响。已确诊的CH病例统计，90%CH患儿的TSH>90 mIU/L，至少>30 mIU/L；75%CH患儿的TT4<84 nmol/L(6.5 μg/dl)，FT4<0.78 ng/dl(10.0 pmol/L)。
表5 先天性甲状腺功能减退症的血清甲状腺激素诊断标准[126]
注：TT4：μg/dl×12.87＝nmol/L；FT4：ng/dl×12.87＝pmol/L CH诊断确定后需进一步检查病因，如原发性甲减需要做甲状腺B超、甲状腺99锝或者123碘扫描、血清Tg和甲状腺阻断抗体测定；中枢性甲减需要做TSH β基因分析、促甲状腺素释放激素(thyrotropin-releasing hormone, TRH)受体基因分析、其他垂体激素测定、视神经和下丘脑-垂体的MRI检查等。 推荐10-1：新生儿CH筛查应当在出生后48 h～7 d进行，出生后48 h～4 d内进行最好。足跟血TSH(滤纸干血斑标本)切点值是10～20 mIU/L(推荐级别A)。 推荐10-2：筛查阳性者立即复查血清TSH、TT4。诊断标准由各地实验室根据本实验室的参考值确定。血清TSH>9 mIU/L，FT4<7.7 pmol/L(0.6 ng/dl)作为CH的诊断标准可以参考。尚需结合CH病因检查的结果(推荐级别A)。 问题65：新生儿CH的治疗 CH一经确诊应尽快开始选用L-T4治疗，在1～2周之内使患儿血清T4恢复到正常水平，2～4周血清TSH恢复至正常水平。文献报告CH开始治疗的年龄与患儿的智力发育显著相关，出生2个月之内开始治疗者智商与普通儿童无显著差别；3个月开始治疗者智商可以达到89；3～6个月开始治疗者智商可以达到71；6个月以后开始治疗者智商可以达到54[127]。 CH治疗的目标是：(1)血清FT4：在参考值的50%上限范围；(2)血清TT4：1～2岁10～16 μg/dl，>2岁在参考值的50%上限范围；(3)血清TSH：<5.0 mIU/L，最佳范围是0.5～2.0 mIU/L。 L-T4的起始剂量是10～15 μg/(kg·d)，每日1次服用。各种病因的L-T4推荐剂量：甲状腺发育缺如15 μg/(kg·d)，异位甲状腺12 μg/(kg·d)，甲状腺激素合成障碍10 μg/(kg·d)。 定期监测血清TSH、TT4：治疗开始最初6个月每2～4周1次，6个月至1岁每1～2个月1次，1岁至3岁每3～4个月1次，3岁至生长期结束每6个月1次(表6)。L-T4不要与其他食物混合服用，大豆蛋白、浓缩铁剂和钙剂都会影响药物的吸收。服药前最好空腹30～60 min。
表6 先天性甲状腺功能减退症的处理
推荐10-3：CH的治疗应当在出生后2个月之内开始，越早预后越好。治疗目标是维持血清TSH<5 mIU/L，TT4、FT4在参考值的50%上限水平(推荐级别A)。 十一、妊娠期甲状腺疾病筛查
问题66：筛查妊娠期甲状腺疾病哪个方法有效？ Vaidya等[128]评估目标病例筛查(Case-Finding)策略和普遍筛查策略的效果，应用目标病例筛查方法，30%甲减妇女和69%甲亢妇女漏诊。中国医科大学王薇薇分析4800例妊娠妇女的筛查结果发现，采取目标病例筛查的方法，有81.6%甲减妇女和80.4%甲亢妇女漏诊。目前研究认为，仅针对目标病例的筛查不能达到筛查目的。 问题67：哪些是妊娠期甲状腺疾病的高危人群？ (1)甲状腺疾病史和(或)甲状腺手术史(或)131碘治疗史；(2)甲状腺疾病家族史；(3)甲状腺肿；(4)甲状腺自身抗体阳性；(5)有甲减或甲减的症状或临床表现；(6)1型糖尿病；(7)其他自身免疫病；(8)不孕；(9)曾行头颈部放射治疗；(10)肥胖症(体重指数>40)；(11)30岁以上；(12)服用胺碘酮治疗，近期碘造影剂暴露；(13)有流产、早产史；(14)居住在已知的中重度碘缺乏地区[3,4]。 推荐11-1：在高危妊娠人群中筛查，有30%～80%的甲亢、亚临床甲亢或者甲减、亚临床甲减漏诊(推荐级别A)。 推荐11-2：成本效益分析显示，筛查整个妊娠人群优于不筛查(推荐级别B)。 问题68：本《指南》对待筛查妊娠期甲状腺疾病的态度 本指南支持在怀孕前和妊娠早期筛查甲状腺指标，其理由如下：(1)甲状腺疾病是我国育龄妇女的常见病之一。最近中华医学会内分泌学分会完成的《中国十城市甲状腺疾病和碘营养状况调查》显示，育龄妇女(n＝4438)的临床甲减、亚临床甲减和TPOAb阳性的患病率分别为0.77%、5.32%和12.96%。(2)我国妊娠前半期妇女筛查临床甲减、亚临床甲减和TPOAb的患病率分别为0.6%、5.27%和8.6%；(3)近年来国内外妊娠甲状腺疾病领域的多项研究显示：妊娠妇女临床甲减、亚临床甲减和TPOAb阳性对妊娠结局和后代神经智力发育存在不同程度的负面影响；(4)治疗手段(L-T4)经济、有效、安全。 推荐11-3：根据我国国情，本指南支持国内有条件的医院和妇幼保健部门对妊娠早期妇女开展甲状腺疾病筛查。筛查指标选择血清TSH、FT4、TPOAb。筛查时机选择在妊娠8周以前。本指南支持在妊娠前开展甲状腺功能指标筛查(推荐级别B)。 |
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