遗传的另一个奥秘——表观遗传学漫谈

编者按

DNA双螺旋结构发明人、诺贝尔奖获得者Watson曾经说过：你可以继承DNA序列之外的一些东西，这正是现代遗传学让我们激动的地方。换言之，环境和成长经历也可能改变基因。表观遗传学正是要研究这个奥秘。

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物竞天择or用进废退

达尔文的自然选择理论在生命科学界得到了广泛的认同。按照达尔文的理论，长颈鹿的脖子之所以长，是因为短颈的无法吃到合适的食物而饿死了，只有长颈的得到了繁衍。现代遗传学的发展同样也证实了达尔文理论的正确性，按中心法则（genetic central dogma）的说法，遗传信息从DNA传递给RNA，再从RNA传递给蛋白质，即完成遗传信息的转录和翻译的过程。也可以从DNA传递给DNA，即完成DNA的复制过程。通俗来讲，DNA制造RNA，RNA制造蛋白质，蛋白质反过来协助前两项流程，并协助DNA自我复制，同时蛋白质也是真正形式体内功能的载体。简单来说，DNA是什么样，生物就会按照这个编码长成相应的个体。

但除此之外难道没有另外一种遗传的方式了吗？长颈鹿的脖子之所以长，会不会是因为其祖先代代都努力伸长脖子，从而将这个长脖子遗传了下去？

事实上，挑战中心法则的的现象也在不断涌现：一对同卵双胞胎，拥有近乎完全一致的遗传信息，但他们一方正常，一方患有红斑狼疮；老鼠的恐惧记忆可以遗传给下一代，甚至下下代；小鼠在闻到以前给予它们父亲(或是祖父)留下电击恐惧感的气味之时，会表现出恐惧；某些特定的行为和生活经历能够被遗传等等。这些现象似乎暗示，除了DNA序列之外，还有其他方式影响着遗传。为此，致力于这类现象的研究产生了一个新的学科——表观遗传学。

表观遗传学，被人们认为是“新遗传学”。简单来讲，就是研究DNA序列不变，但基因表达可遗传的一门遗传学分支学科。自1942奥地利发育生物学家Conrad Waddington首次提出表观遗传学（Epigenetic）概念，表观遗传学得到了广泛的关注和蓬勃的发展，已经成为生命科学领域的前沿和热点，而应用最为广泛的就是针对表观遗传调控因子进行靶向药物设计，进行新药研发。

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表观遗传学与创新药物研究

靶向药物设计，就是寻找某种能对表达异常或者功能异常的蛋白进行调控的小分子药物的过程。药物与机体生物大分子的结合部位即药物靶点。关于药物靶点，最为形象的是化学家费舍尔提出了著名的锁匙学说。他认为酶是蛋白质，而蛋白质有一定的空间结构，就像钥匙和锁必须相互配合，酶的结构与反应物的空间结构相互契合就能发生反应，正如“一把钥匙开一把锁”。

表观遗传学调控因子正是这种可作为药物靶标的蛋白。表观遗传调控在正常生理状态和病理状态下都起着非常重要的作用。其中包括组织/器官再生、X染色体失活、干细胞分化、基因组印迹以及老化。表观遗传调控因子的异常会导致早期发育失常以及诱发各种疾病，例如各种癌症、免疫系统、内分泌系统、神经系统疾病等。通过对表观遗传调控因子的干预和调控进而对于上述疾病进行研究、预防以及治疗有着广阔的前景。

目前为止，已发现的几类组蛋白表观遗传修饰有乙酰/去乙酰化、甲基/去甲基化、磷酸/去磷酸化、泛素/去泛素化等。其中主要研究的组蛋白修饰包括了最为普遍和多样的甲基化修饰和乙酰化修饰，对应的是去甲基化和去乙酰化修饰。

组蛋白上的各种共价修饰

修饰的对象包括DNA、组蛋白以及其他非组蛋白。同时，这些修饰能够招募识别修饰位点的识别蛋白，进而招募其他转录因子或可形成具有众多生理功能复合物，进而进行转录调控。因此，依据各个不同的调控因子的作用机理，研究人员将其形象的定义为“写入因子”（Writer）、“擦除因子”（Eraser）、“识别因子”（reader）。

写入因子在DNA或者蛋白上添加修饰的酶，这些修饰包括了甲基化，乙酰化，糖基化，泛素化，磷酸化，氧化（针对蛋白）等。

擦除因子顾名思义，就是去除这些修饰的酶。

识别因子能够识别这些修饰的蛋白，当这些修饰被识别因子识别后，能够招募其他转录因子或者和合作蛋白，共同调控体内的生理功能。

写入因子、擦除因子和识别因子

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表观遗传学发展机遇

大量研究表明，表观遗传与人类肥胖、糖尿病、过敏反应、心脏病、炎症、肿瘤发生、骨质疏松及衰老有关。相信随着表观遗传学研究的深入，会有更多疾病可通过表观遗传学进行治疗。

目前还有很多关于表观遗传调控体系的研究仍然需要去不断探索，表观遗传学与传统经典的遗传体系的共同点，差异性，互补性都还未得到合理以及完美的解释。

首先，各个表观遗传调控因子的分子作用机制，调控通路，时间以及空间的调控体系以及它们在发育过程，正常生理状态和病理状态下的表型尚不完全清楚。理解和揭示这些调控机理，无论是在基础医学研究领域还是药物研发领域，都有着重要的意义，为临床研究、诊断、预防以及治疗提供强有力的支撑。

其次，在药物发现领域，基于表观调控因子的小分子抑制剂无论作为化学探针工具还是用于创新药物的开发，都有着重要的应用意义。

最后，表观遗传调控因子的化学探针的发现对于表观遗传学作用机理，转录机制以及其他表型的研究都有着十分积极的促进作用。

西达本胺（Chidamide）作为我国具有自主知识产权的创新药物，是由深圳微芯所研发的新一代HDAC抑制剂，也是全球首个亚型选择性HDAC抑制剂，2014年获得中国CFDA批准上市用于治疗复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤。这极大的鼓舞了我国创新药物的研发。但是总体来讲，大部分的创新药物靶点的小分子都是由国外制药公司发现，国内还缺乏1.1类创新药（国内外都还未上市销售的新药品）。因此，现在迫切需求我们能够研发出具有自主知识产权的创新药物。

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