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【综述】可注射水凝胶治疗心肌梗死的临床研究进展

2017-03-27  1977Xj


本文刊于:中华心血管病杂志, 2016,44(11): 994-997

作者: 文英* 蒋学俊 

单位:武汉大学人民医院*  武汉大学心血管病研究所 心血管病湖北省重点实验室


《中国心血管病报告2013概要》公布的数据显示,我国心血管病总死亡率从2004年的240.03/10万上升至2010年的268.92/10万,即每10 s有1人死于心血管病,其中缺血性心脏病死亡上升是主要原因[1]。造成这一局面的根本原因在于现有心肌梗死的治疗手段虽能缓解症状,但无法抑制心肌梗死后的负性心室重构,患者终将难以逃脱发展至心力衰竭的命运。对于终末期心脏病患者,心脏移植是唯一的治疗方案,但供体数量有限,寻找新的治疗手段抑制心肌梗死后心室重构意义重大。


一、水凝胶心肌内注射抑制心室重构的理论依据

无法抑制的心室重构是心肌梗死发展至心力衰竭的病理生理基础。冠状动脉堵塞后,生物学及力学两大恶性循环参与心室重构,一方面心肌细胞坏死,炎性细胞浸润,细胞外基质(extracellular matrix, ECM)降解构成生物学恶性循环,导致梗死扩展、室壁变薄、室壁瘤形成[2];另一方面,心室压力升高、室壁变薄、心腔扩张以室壁应力增加为核心构成力学恶性循环[3]。二者相互促进,最终导致心功能进行性下降,患者发生心力衰竭及缺血性心脏病。


水凝胶心肌内注射是近年发现的可能抑制心肌梗死后心室重构的一种新治疗手段。水凝胶由三维网状交联结构的水溶性高分子引入疏水基团和亲水基团形成,亲水基团能与水分子结合,实现吸水、保水,疏水基团遇水膨胀,维持类似于ECM的三维网状结构,有利于氧气、营养物质及代谢产物的扩散与交换,可为包埋于其中的细胞提供三维生长环境[4]。可注射水凝胶以液态存在并输送到注射部位后,可在局部刺激(如温度、pH值)的作用下快速完成液-固相转变,根据组织缺损实现任意形状的填充,成胶后可为周围组织提供力学支撑。因此,理论上,注射于心肌的水凝胶一方面能替代降解的ECM,打断心肌梗死后的生物学恶性循环,挽救濒死心肌并防止梗死周边区心肌细胞因失去ECM的支持而发生坏死[5],另一方面能增加梗死壁厚度,降低室壁应力,打断心肌梗死后的力学恶性循环,从而抑制心室重构[6]


随着研究地深入,上述理论得到实验室证据的证实,水凝胶注射于心肌后,可替代降解的ECM,挽救顿抑心肌和冬眠心肌,抑制凋亡[7,8],并能保护梗死及周边区细胞,提高移植细胞植入率[9],促进干细胞归巢,增加梗死局部细胞数量,甚至形成岛状新生心肌细胞[8,10];水凝胶心肌内注射可改善梗死局部心肌运动障碍[11],增加梗死瘢痕厚度[5,7,8,9,10],影响心肌组织的刚度、室壁厚度及各向异性[12],减轻室壁应力、提高左心室射血分数[13]


二、水凝胶心肌内注射抑制心室重构的临床进展

水凝胶心肌内注射抑制心肌梗死后心室重构的机制正逐步揭开,多种可注射水凝胶已进入临床治疗前大动物实验阶段[14]。其中,Algisyl-LVRTM、IK-5001和VentriGel 3种可注射水凝胶已获得相关批文进入临床试验阶段。


1.Algisyl-LVR?:

(1)临床前研究:Algisyl-LVR?注射于心肌梗死后心力衰竭的犬心脏,即刻心脏保护效应在3 h后显现,表现为左心室收缩末及舒张末容积减少,室壁厚度增加,心功能改善[15],并可维持至17周,证明左心室植入Algisyl-LVR?可改善心肌梗死后心脏结构和功能[16]。(2)Ⅰ期临床试验:一项以扩张型心肌病(包括缺血性及非缺血性)、心力衰竭患者为研究对象的非盲法、无对照、前瞻性研究(clinicaltrials.gov identifier NCT00847964),共纳入患者11例,随访24个月,证实心力衰竭患者心肌内植入Algisyl-LVR?安全、可行[17,18,19]。对其中3例缺血性心肌病患者随访6个月,发现患者左心室收缩末及舒张末容积减少,每搏输出量、左心室射血分数及室壁厚度增加,室壁应力下降,肌纤维应力变得更为均一,获得了Algisyl-LVR?可用于心肌梗死和缺血性心肌病临床治疗的第一手资料[20]。(3)Ⅱ期临床试验:AUGMENT-HF试验是一项多中心、随机、单盲、对照、前瞻性研究,用于评估心肌内植入Algisyl-LVR?治疗扩张型心肌病(包括缺血性及非缺血性)、心力衰竭的安全性及有效性(clinicaltrials.gov identifier NCT01311791)[21]。研究最终纳入对照组38例(仅接受针对病因的外科手术),试验组40例(在接受手术的同时接受Algisyl-LVR?心肌内注射)。试验组未出现植入相关并发症。6个月后,试验组平均峰值摄氧量(peak VO2)较对照组高1.24 ml·kg-1·min-1(P=0.014),试验组6 min步行距离增加而对照组缩短,试验组纽约心脏协会心功能分级改善,超声心动图示两组患者左心室舒张及收缩末期容积、左心室射血分数差异均无统计学意义。6个月内主要不良事件及室性心律失常发生率两组间差异无统计学意义。研究证实左心室植入Algisyl-LVR?安全,并可有效改善心力衰竭患者的运动耐量及症状[22]。目前,我国率先完成了亚太地区首2例Algisyl-LVR?治疗心力衰竭的手术[23]


2.IK-5001:

(1)临床前研究:大鼠心肌梗死后7 d,梗死心肌内注射IK-5001,8周后,梗死壁增厚,左心室扩大得到抑制,心功能改善。心肌梗死后60 d,于陈旧性梗死区注射IK-5001,亦可增加梗死壁厚度,保护心功能[24]。有研究在心肌梗死的猪心脏实现了IK-5001经心导管冠状动脉内注射,通过损伤的冠状动脉渗透到梗死区的IK-5001成胶后不影响心肌细胞的存活及形态,可保护心功能,抑制心室重构。同时该研究比较了1、2和4 ml注射体积的保护作用及对冠状动脉血流的影响,发现2 ml为最佳注射体积。这一发现不但为IK-5001的临床试验提供了理论依据,同时初步探讨了注射体积的影响[25]。(2)Ⅰ期临床试验:一研究纳入首发急性心肌梗死7 d以内、已行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)实现血运重建的患者,以评估冠状动脉内注射IK-5001的可行性与安全性(clinicaltrials.gov identifier NCT 00557531)[26],研究为非盲法、无对照、多中心的前瞻性研究。研究纳入27例患者,经梗死相关冠状动脉注射IK-5001 2 ml,即刻冠状动脉造影证实冠状动脉血流及心肌灌注未受影响,随访心肌标志物未升高,表明IK-5001植入不引起额外的心肌损伤。随访6个月,患者耐受良好,未出现植入相关并发症、严重心律失常或死亡,超声心动图示心脏未进一步扩大,心功能维持术前水平,N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)逐渐下降,证实冠状动脉内注射IK-5001,通过罪犯血管渗透到梗死区成胶治疗心肌梗死安全、可行,为Ⅱ期临床试验的启动提供了依据[27]。(3)Ⅱ期临床试验:Bellerophon BCM LLC公司于2012年4月启动了Ⅱ期临床试验——PRESERVATION 1(clinicaltrials.gov identifier NCT01226563),于2015年1月完成了306例患者的纳入工作[28]。这项随机、双盲、对照试验共有美、法、德等9个国家83个研究中心参加,纳入首次心肌梗死发作后5 d以内、PCI至少2 d的患者,拟随访5年,以评估冠状动脉内注射IK-5001对ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation MI,STEMI)成功PCI后患者左心室重构及心力衰竭抑制的安全性及有效性,预计2020年完成。


3.VentriGel:

(1)临床前研究:于心肌梗死大鼠心肌内注射VentriGel,1周后程序电刺激显示实验组大鼠心室颤动发生率未增加;心脏病理可见ECM移植典型免疫反应(Th2反应,有助心肌梗死后修复),未见排异反应;梗死区存活心肌细胞增加。4周后,实验组大鼠左心室射血分数较对照组高,心腔扩大部分抑制[8]。有研究在心肌梗死的猪心脏实现了NOGA系统引导下经心导管经心内膜定向注射VentriGel至梗死区及其周边区心肌的操作,28 d后VentriGel完全降解,未引起排异或慢性炎症反应。心脏保护作用至少可持续3个月,且室壁运动明显改善,靠近心内膜处出现伴随新生血管的大片心肌细胞[29]。(2)Ⅰ期临床试验:评估NOGA系统引导下经心内膜向STEMI患者心肌内注射VentriGel安全性和可行性的Ⅰ期临床试验(clinicaltrials.gov identifier NCT 02305602)已于2015年9月开始招募[30]。这是一项非盲法、非随机临床研究,拟纳入STEMI后已行PCI的患者18例,随访6个月,预计于2017年7月完成。


4.3种可注射水凝胶的前景评估:

Algisyl-LVR?、IK-5001和VentriGel各有优势,前两者均以藻酸盐为主要成分,但Algisyl-LVR?需开胸经心外膜心肌内注射[15,16,17,18,19,20,21,22,23], IK-5001则是经导管冠状动脉内引入,通过通透性增加的受损冠状动脉和毛细血管向梗死区渗透,却无法通过完整的冠状动脉[25,26,27,28]; Algisyl-LVR?依赖于自身2种成分相互混合所带来的局部高钙环境成胶,依靠与周围组织中的钙交换导致的钙离子浓度下降降解[15,19], IK-5001则是利用梗死心肌的高钙环境成胶,在正常心肌组织中无法成胶,且伴随心肌梗死后心肌组织钙离子浓度的下降而降解[25]。因此,仅就心肌梗死治疗而言,不论是引入途径,还是成胶方式及降解特点,IK-5001均较Algisyl-LVR?更契合心肌梗死后的病理生理过程,能实现水凝胶的'按需分布'及'按需存在';就心力衰竭治疗而言,Algisyl-LVR?的成胶及降解不依赖于局部心肌中钙离子浓度的变化,因此对引起心力衰竭的病因没有要求,应用范围更广[16]。VentriGel含有大量心肌ECM蛋白、硫酸化的糖胺聚糖等,可提供与心肌组织相似的细胞生长微环境,具有合成水凝胶无法比拟的优势[30]。但其来源受限,组成成分与特点受来源动物的年龄、健康状态等影响,批间差异及产品效能难以稳定,另外在提取过程中心肌的天然支架结构被分解,力学强度与心肌组织相差甚远,能否为梗死心肌提供足够的力学支撑亦是需要进一步研究的问题[14,31]


三、挑战与展望

Algisyl-LVR?、IK-5001和VentriGel 3种可注射水凝胶进入临床试验意味着水凝胶注射治疗心肌梗死已从实验室走向病房,从基础研究走向临床研究,有关水凝胶注射治疗心肌梗死的问题也越来越细化,诸多挑战有望在不久的将来被一一攻破。


作用机制尚未阐明:尽管现有实验结果表明水凝胶心肌内注射可能通过打断心肌梗死后生物学及力学的恶性循环而抑制心室重构,亦有研究发现这种保护效应与促进局部新生血管形成、细胞增殖等生物学效应无关[32],但本研究小组发现,心肌内注射体内降解时间为1个月的水凝胶对于梗死后心脏的保护作用至少可持续3个月,提示水凝胶心肌内注射的心脏保护效应并不依赖于水凝胶在心脏局部的长期存在[33]。这些现象说明该机制难以用常规生物学预测和解释。梗死早期,水凝胶心肌内注射的保护作用可能更大程度地依赖于为梗死心肌提供力学支撑,晚期则可能更依赖于对心肌内源性修复的影响。


引入途径:早期研发的水凝胶多仅可经心外膜进行心肌内注射,需全麻、开胸操作的同时存在戳穿心肌的风险,难以在临床推广。而现今有经心外膜心肌内注射[22]、经冠状动脉内注射[27]、经心内膜心肌内注射[8]3种引入途径。根据病变血管的位置、病程长短及心室重构的程度选择合适的水凝胶,并通过合适的途径引入,将是临床推广中首先解决的问题。


注射时间:目前心肌内注射水凝胶治疗心肌梗死的最佳时间尚无定论。近年,众多学者开始关注注射时间的问题,有研究表明小鼠心肌梗死后3 h心肌内注射胶原的保护作用强于7 d,而14 d注射则无保护作用[34];亦有研究表明2、4周甚至8周心肌内注射水凝胶均能对心肌梗死后心脏产生保护作用,但注射越晚保护作用越弱[24,35]。笔者认为注射时间的选择不能一概而论,需充分考虑心肌梗死后组织修复过程、水凝胶自身的特点及两者之间的相互作用,对于降解时间受心肌组织局部物质影响的水凝胶,需避免在降解速度过快的时间段引入,而对于不受影响的水凝胶,应尽早引入,以提供力学支撑打破恶性循环,为组织修复赢得时间。


注射方式及体积:计算机模拟分析表明,梗死周边区多点注射较单点注射效果好,使室壁总体积增加约4.5%的注射体积效果最佳[13]。而在动物实验及临床试验中,对0.1~6 ml的注射体积均有研究[15,22,25,27,29]。笔者认为经心外膜或心内膜心肌内注射的最佳注射体积可参考计算机模拟分析的结果,而对于经冠状动脉内引入途径,尤其是对于IK-5001类水凝胶,需充分考虑梗死面积、罪犯血管分布及手术过程中的损耗等因素[25,27]


另外,水凝胶物理参数的优化,水凝胶注射是否影响心脏的舒张功能,增加心律失常的风险,是否引起心室内血栓,是否增加血管栓塞的几率,及长期疗效如何等都是我们面临的重要问题。


尽管距离心肌梗死水凝胶注射治疗的临床应用还有一段时间,也面临着诸多问题,但已顺利渡过瓶颈期,研究成果的更新速度越来越快。以上问题的答案将随着越来越多的大动物实验以及临床试验的陆续开展而逐渐揭晓。在不久的将来,也许Algisyl-LVR?或IK-5001能率先完成临床试验,投放市场,成为心肌梗死治疗的新途径。而随着科学的发展,利用将水凝胶、生物活性物质、细胞甚至相关基因完美结合的原位心肌组织工程实现受损心肌的原位修复,彻底阻断心肌梗死后负性心室重构也终将会实现。


参考文献(略)




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