【ACC.17热点】专家谈FOURIER：振奋！亦须保持理性

美国华盛顿当地时间3月17日上午，ACC2017年会开幕式之后，第一个最新揭晓临床试验专场，来自哈佛大学的MS Sabatine教授公布了举世瞩目的PCSK9抑制剂对心血管预后影响的研究，即FOURIER结果。在结果公布后，复旦大学附属华山医院李勇教授、北京大学第一医院刘梅林教授应“心在线”之邀对该结果进行了深解读，强调在振奋的同时应保持一定的理性。

众望所归：PCSK9抑制剂改善临床预后

FOURIER研究为考察PCSK9抑制剂evolocumab对高危心血管疾病患者心血管预后的影响，采用多中心、随机分组、双盲、安慰剂对照设计，在49个国家的1272个研究中心，共纳入LDL-C≥70 mg/dl或非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）≥100 mg/dl，且接受适宜他汀治疗的稳定心血管病患者27564例。患者按1:1的比例随机分入皮下注射evolocumab组（140 mg每两周一次或420 mg每月一次）、安慰剂组。

69%的患者接受高强度他汀治疗，30%的患者接受中等强度他汀治疗。中位基线LDL-C水平为92 mg/dl，所有患者每12周接受一次健康评估和实验室检查。研究的主要终点为心血管死亡、心肌梗死（MI）、脑卒中、不稳定心绞痛入院或血运重建，关键次要终点为心血管死亡、MI和脑卒中。

结果显示，evolocumab治疗48周使LDL-C从92 mg/dl降至30 mg/dl，下降59%，且在研究过程中保持稳定的降胆固醇疗效（图1）。

图1. 比较两组LDL-C水平。

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主要终点事件，安慰剂组和evolocumab组的发生率分别为14.6%、12.6%，两组关键次要终点事件的发生率则分别为9.9%、7.9%。在他汀治疗的基础上，与安慰剂相比，evolocumab治疗分别减少主要终点事件15%（P<><><>

图2. 比较两组主要终点与关键次要终点。

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Evolocumab的这些心血管保护作用独立于基础他汀治疗强度、基线LDL-C水平以及心血管疾病类型。随着治疗随访时间延长，evolocumab的心血管保护作用愈发显著。无论是安慰剂组还是evolocumab组，治疗后的LDL-C水平越低，心血管终点事件发生率越低。

此外，evolocumab还显示出了优越的安全性和耐受性，任何不良反应、严重不良反应、注射部位反应及停药、白内障、新发糖尿病、神经认知功能均与安慰剂组相似。

研究结果意义重大，振奋同时仍有遗憾

李教授指出，FOURIER研究是降胆固醇药物防治ASCVD历史上的又一里程碑，其临床意义主要表现在以下方面。

首先，它再一次印证了动脉粥样硬化的胆固醇学说。并且，与CTT汇总分析的结果进行比对显示，PCSK9抑制剂降低胆固醇幅度与心血管保护作用的关系与他汀类药物几近完全一致。FOURIER研究再次证实了防治ASCVD的胆固醇原则。降胆固醇治疗的临床获益来源于LDL-C降低的幅度和所达到的水平，而并不依赖于降脂药物。

其次，它进一步验证了降胆固醇治疗安全性中的LDL-C低限，表明将ASCVD患者的LDL-C降至极低水平（平均0.8 mmol/L）依然是安全的。这将改写ASCVD防治临床实践指南中的LDL-C目标水平。

再者，在强化他汀或/和依折麦布治疗的基础上，联合PCSK9抑制剂能安全且强效地降低胆固醇，显著改善高危心血管疾病患者的转归，为联合降胆固醇药物治疗提供了更多选择。它再一次证实PCSK9抑制剂evolocumab强效且安全。

刘梅林教授同样认为，FOURIER研究结果显示evolocumab的安全性与有效性俱佳，对心血管事件高危的动脉粥样硬化的高LDL-C患者无疑是非常好的消息。就研究设计本身而言，样本量高达2.7万，受试者LDL-C平均水平为92 mg/dl，在充分应用他汀的基础上对比evolocumab与安慰剂的疗效和安全性，可信度较高。但亚裔人群仅千余人，代表性不足。

就研究结果而言，evolocumab组LDL-C水平降至30 mg/dl时，主要终点和次要终点事件均显著减少，1年结局振奋人心，但2.2年结果未显示死亡率显著下降，仅MI和脑卒中事件减少具有统计学差异，可信区间范围较大，是否说明这一获益存在个体化因素？这一现象应当引起大家的重视，也需要更多的临床试验证据来解释、验证。

振奋的同时，保持一定的理性

刘梅林教授指出，毫无疑问，该研究结果对临床产生诸多启示。首先，使用PCSK9抑制剂进行积极降脂治疗至少在2年时间内是安全的，心血管事件减少，不良事件少。其次，强化治疗使LDL-C在短期内降至较低水平后，患者仍可获益。以往我们常常局限于指南推荐的LDL-C目标值，但这一研究提示，即使低于这一目标值，患者仍然获益。第三，虽然研究结果令人振奋，但仍要保持理性，毕竟evolocumab的长期效果并未展示出与降脂疗效相匹配的获益，尽管主要终点事件减少但患者死亡率未降低。第四，未来研究应关注PCSK9抑制剂的个体化差异以及长期获益，长时间应用是否产生抗体，是否能从长期治疗中持续获益等问题。

不过，即使如此，FOURIER研究也提供了需要进一步探讨的线索。李教授分析发现，evolocumab组的心血管死亡率和全因死亡率略有增高的趋势。须进一步仔细分析，尤其是根据基线LDL-C水平和治疗后LDL-C所达到的水平分组，再次分别进行统计分析，以探讨其究竟是与基线LDL-C相关，还是与降脂药物治疗相关。如果再根据安慰剂组和evolocumab组的心血管死亡率（2.4% vs. 2.5%）、全因死亡率（4.3% vs. 4.8%）计算，可得出非心血管原因死亡率分别为1.9%、2.3%，提示evolocumab组的非心血管原因死亡风险可能更高（RR=1.21）。

李教授特别强调，由于FOURIER研究的随访时间较短（平均26个月），可能不足以充分显示其安全性隐患，尤其是心血管死亡和全因死亡。这是一个值得关注的信息，不可轻易疏忽。

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编辑 王雪萍 田新芳┆美编 柴明霞┆制版 崔凤娟