结直肠癌肝肺转移多学科综合治疗

luckyjohn97 2017-04-03

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《结直肠癌规范化诊疗》连载035

作者/李勇，广东省广州市越秀区中山二路106号广东省人民医院普通外科一区

病例类型：直肠癌肝肺转移多学科综合治疗

病史部分

性别、年龄

邱××，女，52岁。

既往史、家族史及特殊内科疾病史

有高血压病、痔疮病史，无肿瘤家族史，无其他慢性内科疾病病史及家族史。

现病史、诊断及重要的实验室检查（内窥镜、肿瘤标记物、异常血常规、肝肾功、心脏检查等）/基因检查

患者因“发现肝占位1周”入院。入院前1周因高血压在当地医院住院行腹部B超示：肝右前叶上段实质性占位病变，性质待查，胆囊多发息肉。无发热头痛，无身目黄染，无腹痛腹胀，无腹泻便秘，胃纳、睡眠均可，小便正常，大便性状无明显改变，体重无明显变化。为进一步诊治来我院住院。

入院后行腹部B超及MRI见肝S5、S8段处10 mm × 10 mm、35 mm × 35 mm大小病灶，考虑多发占位病变，恶性可能性大。肠镜提示：据肛门13 cm肿物，活检病理结果提示：直肠腺癌。PET/CT结果提示：直肠癌并肝多发转移（如图1、图2所示）。术前CEA 301.81 ng/mL，CA19-9 183 U/mL。综合以上检查结果诊断为直肠癌并肝转移，IVa期。

图1 直肠原发病灶。

图2 肝脏多发转移病灶。

治疗经过和预后

治疗前评估、治疗目标和治疗策略

该病例为直肠癌并肝转移，直肠肿瘤距离肛门13 cm，肝脏转移灶属于可切除病灶，治疗目标为直肠癌根治并肝脏转移灶R0切除，治疗上选择分期手术治疗，先行直肠癌原发灶的根治术，术后行辅助化疗，评估后再行第二次手术切除肝脏转移灶。

具体诊治经过和疗效评估：根据病人类型，突出该病例的特点和诊治策略

MDT讨论意见：该患者为直肠癌合并单一器官远处转移，同时，肝脏转移灶属于可切除的范畴，故不考虑术前新辅助放化疗。同时考虑分期手术生存率和切口的选择等因素，选择分期手术治疗，术后采用辅助化疗。

患者于2010年03月17日行结肠癌原发灶的根治术，术中见肝脏表面分别在S5和S8段可触及两肿物，大小分别为：1.5 cm × 1.5 cm和4 cm × 3 cm，盆腔、肠系膜、胃、腹壁等处无转移性结节，直肠肿块上极在腹膜反折以上，活动度可，直径约5 cm，已浸润至直肠浆膜层。术程顺利，术后病理诊断：（直肠）中分化腺癌；病理分期：pT3N2(TNM)；IHC：p53（），Ki67（60% ），ECD（），CD44s（），CerbB2（-），Bcl2（-），EGFR（），ERCC1（-），COX-2（-），ER（-）；基因序列分析报告：K-RAS基因外显子2和外显子3未检测到突变。术后4周，选用XELOX方案（奥沙利铂2,000 mg 希罗达1,500 mg）加西妥昔单抗化疗3个周期，化疗过程顺利，I度皮疹，食欲下降。化疗后评估：CEA 12.9 ng/mL，CA19-9 45.15 U/mL，数值明显下降，腹部CT提示肝S5、S8段处6 mm × 5 mm、18 mm × 16 mm大小病灶，肝脏占位较前缩小（如图3所示），RECIST1.0疗效评估为PR。

图3 化疗前后肝脏占位对比。

2010年07月13日，肝胆肿瘤外科医生为患者行肝部分切除术，术后病理诊断肝S1、S5、S8为转移性中分化腺癌，结合免疫组化及病史，符合直肠腺癌肝转移，K-RAS监测结果显示：K-RAS基因外显子2检测到有义点突变，外显子3未检测到突变。术后予XELOX方案化疗5个疗程，化疗过程顺利，未出现毒副作用。化疗后进入随访期，CEA处于正常范围内，2010年12月复查全腹CT未见复发迹象。

2011年04月，CEA开始上升至26.19 ng/mL，行PET/CT复查提示肝内S7段存在新发病灶约1 cm × 1 cm，考虑新发病灶为转移瘤可能性大，肺内存在结节，不排除为转移瘤（如图4所示）。考虑肝肺存在转移病灶，故于2011年5月1日开始采用化疗效果更强的FOLFIRI方案（伊立替康150 mg 5-氟尿嘧啶2,500 mg）进行化疗，化疗过程中出现了呕吐、腹泻等II度胃肠道症状和III度手足脱皮等明显毒副作用，予对症处理后症状明显缓解。化疗三个疗程后复查CT示：肝脏S7段存在转移灶约0.6 cm × 0.6 cm，较化疗前缩小，且CEA、CA19-9也下降到正常范围内，RECIST1.0疗效评估为PR。于2011年07月我院介入专家在CT定位下行肝转移灶的射频消融术，消融后CT评估效果满意。术后采用2个疗程的卡培他滨单药口服化疗。

图4 肝脏S7段新发病灶。

术后进入随访，在2011年12月发现CEA升高，行胸腹CT提示肝脏S7段转移病灶未见强化，说明肝脏转移灶已经处于静止期，但是右上肺叶后段出现新发小结节，考虑转移瘤。胸外科医生于2011年12月在胸腔镜下行右上肺楔形切除术，术后病理报告：右上肺腺癌转移，K-RAS呈突变型。术后继续随访。

2012年2月行PET/CT提示肝S7结节增大，且呈高代谢状态，考虑行射频消融的肝脏S7段转移病灶进展，右肺未见新发转移。肝胆肿瘤外科医生再次行肝部分切除术，术后病理提示肝腺癌，符合大肠来源，为转移癌，K-RAS呈突变型。

病人转归和预后

患者自2012年2月手术后处于每3个月密切定期随访中，CEA处于正常范围内，无发现新发病灶，2013年4月查CEA 2.38 ng/mL，CA19-9 36.13 U/mL。

特殊影像学检查（按治疗前后排列对比）（图1-4）

治疗流程图（图5）

图5 患者的治疗流程图。

讨论

病例特点和治疗选择的依据

该患者临床分期为IVa期，为直肠癌合并单一器官远处转移。EORTC 40983 Ⅲ期研究试验提示（1），采用FOLFOX4围手术期化疗在可切除的结直肠癌肝转移患者中，与单纯手术比较改善了3年无进展生存期，使得部分患者避免了不必要的手术，合并症虽然增多，但死亡率并不增高，多学科团队合作有利于患者获得最佳治疗，可以推荐为新的标准治疗方法。术前化疗的优点包括：及早治疗微小转移灶，判断肿瘤对化疗的反应（具有预后价值，有助于制定术后治疗计划），对那些早期进展的患者可以避免局部治疗。而新辅助化疗也存在潜在的缺点：化疗诱导的肝损伤，错过了“手术机会的窗口期”，可能因为肿瘤早期进展，也可能因为化疗获得完全缓解而使手术切除范围变得异常困难（2-4）。由于该患者原发直肠肿瘤距离肛门13 cm，属于直肠上段肿瘤，位于腹膜返折以上，其生物学特性与结肠相似，而新辅助放化疗主要针对低位直肠癌（12 cm），另一方面，该病例的肝脏转移灶属于可切除的范畴，同时，该患者有潜在的梗阻可能，故该患者不选择术前新辅助放化疗。由于可切除同期结直肠癌并肝转移中，同期切除与分期切除围手术期死亡率差异无统计学意义（5），同时考虑切口的选择和手术耐受性等因素，该例患者选择了分期手术治疗。术后采用辅助化疗，以期能缩小转移灶，综合评估后再行二期手术切除肝脏转移灶，达到R0切除并保留足够肝功能。

患者结肠癌原发灶术后病理示：（直肠）中分化腺癌；病理分期：pT3N2（TNM）；基因序列分析报告：K-RAS基因外显子2和外显子3未检测到突变。该患者为IV期病人，用5-FU反应率较低，而FOLFIRI对肝的副作用较大，可引起肝细胞变性（称为“黄肝”），影响外科医生手术时切除病灶的范围和术后残余肝脏的生理功能。奥沙利铂主要引起肝窦的改变（称为“蓝肝”）,而肝窦的病理改变对肝脏手术影响不大。K-RAS基因非突变预示了对于西妥昔单抗及帕尼单抗的治疗有效，该患者K-RAS基因未检测到突变，同时为避免干细胞变性，保留足够肝功能，所以该患者术后选用XELOX方案（奥沙利铂 2,000 mg 希罗达1,500 mg）加西妥昔单抗化疗。

基于现有资料（6），在结直肠癌肝转移病例中，如果肝脏转移灶是可以切除的，那么手术是其治愈的唯一方式。无论是不治疗，还是单纯化疗，患者的5年生存率都不到2%，而通过手术R0切除肝转移灶，可以显著提高5年生存率到40%，使患者获得长期的生存。2010年07月13日，经过MDT讨论，肝胆肿瘤外科医生为患者行肝部分切除术，术后病理诊断直肠腺癌肝转移，K-RAS为突变型。考虑到K-RAS为突变型，无法联用西妥昔单抗，则予XELOX方案（奥沙利铂 2,000 mg 希罗达 1,500 mg）化疗5个疗程，化疗过程顺利，未出现毒副作用。化疗后进入随访期，CEA处于正常范围内，2010年12月复查全腹CT未见复发迹象。

经验和教训

由于技术手段、治疗理念以及化疗药物的更新，可以完全切除（RO）的结直肠癌合并肝肺转移IV期病例，其疗效越来越好，治愈率明显提高，手术后5年生存率在35-50%以上，与Ⅲ期患者相似。这让我们思考一下两个问题：

一方面，可切除的IV期与Ⅲ期患者在生存率方面可以达到接近，说明目前的结直肠癌分期系统（AJCC）可能存在一些问题。如：不能准确反映疾病的本质，不能正确反映疾病预后，不能正确预测疾病的转归，可能需要进一步修正。这就让我们迫切需要一种针对IV期结直肠癌的新的分层分期系统。近年来全球很多机构也开始了对结直肠癌肝转移新分期的探讨，尤其以欧洲的研究最受关注，其中以Bilchik等的网格分期系统（7）最受关注，它将结直肠癌肝转移的分类进一步细化，最大程度提供了各亚组群体的预后信息及治疗意向信息，值得我们推荐。

另一方面，可切除的结直肠癌肝肺转移在治疗上应该与没有根治机会的广泛性结直肠癌肝肺转移不同，但由于现在很多有大型Ⅲ期随机对照试验结果作为循证医学证据，因此，其治疗模式越来越向Ⅲ期结直肠癌看齐，“根治性同期或分期切除原发灶及转移灶围手术期（术前新辅助术后辅助）化疗”现已成为公认的治疗模式。虽然关于化疗联合手术、化疗持续时间、化疗方案的选择、手术时机的选择目前仍有争论，对于初始可切除性肝转移患者，已经将围手术期化疗作为这类患者的标准治疗方案，并推荐在最多6周期全身化疗后手术。对于接受术前全身化疗的初始潜在可切除性肝转移患者，应严密监测随访，一旦转移病灶转为可切除，立即行手术治疗。所有患者都应该接受多学科团队的综合治疗。