抗原是激发免疫反应的先决条件,因而抗原的种类决定了免疫反应的特征。一般来说,细菌的多糖抗原多半是激发体液免疫反应,并表现在以IgM(一种特定 的免疫球蛋白类型)为主的抗体反应。而蛋白质可以诱发细胞免疫和体液免疫。细胞内病原体如病毒一般诱导细胞免疫。抗体由B细胞分泌产 生,是介导体液免疫的效应分子,能和抗原结合并清除抗原。而抗体同时能调节自身体液免疫的强度。主要的方式有两种,分别是是抗体阻断和抗体 交联。B细胞的活化依赖的第一信号是抗原和BCR结合,并在IgaIgb的辅助下激活B细胞内的信号传导。而当大量的分泌 型产生后,分泌抗体和抗原结合,从而减少了抗原和B细胞受体的结合,从而阻断了B细胞的进一步活化。这种是一种相对被动的方式。抗体 结合抗原后,还能一种主动的方式调节B细胞的活化,即抗原抗体复合物能通过抗体的Fc结构域与B细胞表面的Fc受体结合,FC受体受活化后 能招集磷酸酶,从而催化信号分子的去磷酸化,抑制B细胞的活化。补体是一类存在于血清,组织液和细胞表面的蛋白质反应系统,起到介导 和调节免疫反应的作用。其功能和调节在前面的课中应该已经涉及。这里要举例说明的是补体成分如何调节适应性免疫应答的一个例子:C3d可 以和抗原形成复合物,在抗原和BCR结合的同时,补体部分和CD19辅助性受体结合,增加B细胞激活。接下来要讨论的是细胞凋亡对免 疫反应的调节作用。和免疫反应相关的细胞凋亡途径有两条,一条是细胞因子饥饿造成的细胞凋亡。大部分免疫细胞的增殖和分化依赖各种细胞 因子的作用。当免疫反应进入收缩期,不再具有足够的细胞因子时,细胞则会由于细胞因子缺乏导致的细胞凋亡。这种凋亡主要有两个直接的原因。 一是抗凋亡基因的表达依赖于细胞因子的信号。二是在促凋亡基因在细胞因子饥饿情况下被诱导。激活的是和线粒体相关的细胞凋亡途径。另一 条途径是FAS介导的细胞凋亡途径。T细胞激活的时候,能增加细胞表面Fas和FasL的表达,Fas和FasL结合后开启程序性死亡的过 程。主要是caspase介导。AICD的方式调节。T细胞激活的时候,能增加细胞表面Fas和FasL的表达,Fas和FasL结 合后开启程序性死亡的过程。细胞因子对免疫的调节作用尤为复杂。我们只简单介绍一下TGF-beta。TGF-beta可以说是th emasterofimmunoregulation,从这张图上可以看到TGFbeta可以由许多种不同的细胞产生,同时作用到各 种不同的细胞上调节细胞的不同功能。主要是抑制功能。TGF-beta的作用机制也很多,但并不是很清楚。举例说明…细胞水平 调控中的另一种方式是T辅助细胞分化过程中的相互拮抗。T细胞活化首先需要MHC提呈的抗原和TCR结合,即第一信号,后来我们又知道,有 效的免疫反应还需要有辅助受体如CD28的共刺激,为第二信号。然而,这两个信号只能决定T细胞活化的程度,而不能决定T辅助细胞分化的特 性。T辅助细胞的分化是由各种不同的信号分子介导的第三信号来实现的。长期以来,T辅助细胞的分化被认为分为Th1和Th2两种,T h1介导的免疫反应以产生INF为特征,Th2以产生IL4为特征,主要针对寄生虫。近两年这方面的进展,发现可以分化成为Th17和Tr eg。相互拮抗。和神经系统,内分泌系统的关系。。Tre g抑制靶细胞的作用有以下几种不同的方式:TGFb,直接杀伤,竞争生长因子,抑制DC活性。。 另一类重要的调节性T细胞是CD8调节性T细胞。CD8调节细胞的作用方式如这张图。。当我们将Qa1这个分子敲除或 突变掉以后,CD4T细胞就不受CD8调节性T细胞的抑制,所以在这些小鼠上诱导自身免疫性疾病时,发病的概率和程度都比野生型要提高很多 。NK细胞是另一类具有调节免疫反应的作用的细胞,能对适应性免疫反应起多种不同的调节作用。NKT细胞能通过分泌具有调 节性作用的细胞因子起到调节作用,也有很多的报道。DC的调节作用也日益受到重视.在静息状态下未成熟的DC主要分泌TGF-bet a,诱导Treg。当感染初期,DC被激活,能表达大量的IL6,则倾向于诱导Th17.我们免疫学研究所的所长曹雪涛在2004年 发表了一篇文章,发现DC在脾脏上皮细胞作用下,能发育成熟为一类具有抑制免疫反应的抑制性DC,称之为differentiatedD C。后续也有其他实验室发现LN的stoma细胞同样具有介导免疫耐受的功能。Toll样受体的信号传导受到不同层次上许多不同的分 子调控.在细胞膜上,具有TIR(Toll/IL-1Rdomain)的SIGIRR和ST2,能竞争性地结合TIRAP,MyD88等 信号接头分子;MyD88s能和全长的myd88竞争和IRAK4的结合;IRAK-M则是一个不具有激酶活性的蛋白质激酶,能阻止IR AK1和IRAK4从受体符合物上解聚。另外,SOCS1能结合IRAK1,阻止其活性并介导其泛素化和被蛋白酶体的讲解。而这些调节分子 都是能被TOLL样受体信号诱导表达,因而这是一种严格调控的负反馈机制。Toll-likereceptor(TLR)-sig nallingpathwaysarenegativelyregulatedbyseveralmoleculesth atareinducedbythestimulationofTLRs.IRAK-M(interleukin-1- receptor(IL-1R)-associatedkinaseM)inhibitsthedissociationo ftheIRAK1–IRAK4complexfromthereceptor.SOCS1(suppressorof cytokinesignalling1)probablyassociateswithIRAK1andinhibi tsitsactivity.MyD88s(myeloiddifferentiationprimary-response protein88short)blockstheassociationofIRAK4withMyD88.Th eTIR(Toll/IL-1R)-domain-containingreceptorsSIGIRR(singleimm unoglobulinIL-1R-relatedmolecule)andST2havealsobeenshown tonegativelymodulateTLRsignalling.IB,inhibitorofNF-B;IKK ,IBkinase;NF-B,nuclearfactor-B;TIRAP,TIR-domain-containing adaptorprotein;TRAF6,tumour-necrosis-factor-receptor-associat edfactor6.对于细胞因子受体和T细胞受体的信号途径而言,泛素化和蛋白酶体对信号分子的降解作用是最关键的调节方 式。泛素化有一类称之为泛素连接酶符合物完成,但蛋白质被多个泛素化之后,就能被proteasome识别并降解。泛素化和蛋白酶体降解是 细胞调节蛋白质降解的主要方式,而信号分子对这种调节特别敏感。介导细胞因子信号传导的途径主要是JAKSTAT途径。JAK激酶能磷 酸化STAT分子,而后STAT分子二聚化后进入核内,发挥转录功能。能够诱导出一类SOCS分子.这类专业的泛素连接酶能催化JAK和S TAT的泛素化和降解。InhibitionoftheJanuskinase(JAK)–signaltransduce randactivatoroftranscription(STAT)-signallingpathwaybySOC Sproteinsthroughdistinctmechanisms.SOCS1bindsdirectlytot yrosine-phosphorylatedJAKsthroughtheSH2domain,resultingin theinhibitionofkinaseactivity.SOCS3inhibitsJAKsthroughbi ndingtothereceptor.Bycontrast,CISdoesnotaffecttheactiv ityofJAKs.Instead,CISinhibitsSTATsbycompetingwithSTATs fordockingsitesonthereceptor.SOCS分子在1995年的时候被发现具有抑制细胞因子信 号传导的功能,但是其抑制机制一直不明。直到最近几年才知道其具有ubiquitinligase(泛素连接酶),能特异性催化JAK 的泛素化。大家在前面的课程中已经学到,免疫反应的主要事件是免疫细胞的活化。而免疫细胞的活化需要其表面受体和配体的结合 ,诱导胞内的信号传导(右图)。而胞内信号传导的核心事件是蛋白质磷酸化,信号蛋白中的Ser,Thr和Tyr能在蛋白质激酶的催化作用 下磷酸化而被激活,这一激活过程是可逆的,磷酸化的位点可以被磷酸酶去磷酸化。所以在免疫细胞表面除了激活性受体之外,还存在着一类 抑制性受体。两种受体最大的区别是其胞内的结构不同。激活性受体经常含有一个称之为ITAM的motif(特征),这一位点被磷酸化后, 可以招募蛋白激酶和信号分子,激活下游的信号;而抑制性受体这是具有一个ITIMmotif,能招募磷酸酶,磷酸酶能够去磷酸化受体附近的 蛋白质,从而阻止激活信号的传导。具有ITAM的激活性受体主要包括B,T细胞受体和以NKG2D为代表的NK激活性受体。有趣的是 ,ITAM位点一般并不在配体结合的亚基上,而是在辅助受体亚基上。例如1,2,3.抑制性受体根据它们的表达特性,大致可以分为三 类。第一类是表达在T细胞表面的抑制性受体,如CTLA4,PD1,另一类是刚才提到的,表达在B细胞和肥大细胞表面的Fc受体,如Fc rRIIB。最后一类是主要表达在NK细胞和细胞毒性T细胞表面的NK受体,包括KIR受体,Ly受体和CD94/NKG家族受体。 这张图示意了B细胞上的抑制性受体如何调节B细胞的活化。FC受体上的ITIM模体能招集SHIP,抑制PI3K和EAR途径的活化。而 另一个抑制性受体PIRB,去磷酸化BTK和Syk,从而抑制PLC信号途径的活化。这张图示意了B细胞上的抑制性受体如何调节B细 胞的活化。FC受体上的ITIM模体能招集SHIP,抑制PI3K和EAR途径的活化。而另一个抑制性受体PIRB,去磷酸化BTK和Sy k,从而抑制PLC信号途径的活化。T细胞上的抑制性受体,最著名的是CTLA-4(cytotoxicT-lymphocyt eantigen4),表达在活化的T细胞表面。Ctla-4膜内有两个酪氨酸位点,Y201和Y208.其中Y201的序列是YV KM,是一个ITIMmotif。未磷酸化的ctla-4能和接头蛋白AP-2的一个亚基AP50结合,使得其被内吞到细胞内体中,从而 无法有效地表达到细胞表面。T细胞激活后,ctla-4能够被Src激酶磷酸化并转运到细胞表面,和配体结合后,能通过募集磷酸酶PP2A 和SHP-2,使得CD3复合物去磷酸化,从而抑制了TCR介导的信号途径,包括MAPkinases,NF-?B,AP-1和NF AT,导致了细胞周期的停止和细胞因子分泌的减少。值得强调的是,表面激活性和抑制性受体对T细胞的调节不是一成不变的,而是随着免 疫反应的过程而自我调节的一个动态过程。CD28和ctla-4这一对分子的作用是一个最好的例子。如上1,2,3.另一类抑制 性受体便是NK受体。NK细胞的活性受到了其表面激活性和抑制性受体的双重控制。抑制性受体能结合靶细胞表面的MHCI分子,从而抑制N K细胞的杀伤活性;当靶细胞缺乏MHCI类分子的时候,NK细胞就能被激活性受体激活,杀伤靶细胞。NK细胞表面的受体分类 所以NK细胞在体内最重要的功能是一个免疫监视的作用,用于监视体内的“missingself”现象,用于调查一个细胞上面是否表 达自身MHC。表达在NK细胞上的抑制性受体使得,正常体细胞(MHCI+)能免受NK细胞的攻击,使得NK细胞能特异性地杀死不表达M HCI类分子的体细胞。这一特征的生物学功能是针对病毒感染和肿瘤细胞。这些细胞往往会下调其表面的MHCI类分子表达,用于逃避cd 8T细胞的攻击。另外,NK细胞对外来的体细胞,表面表达不同亚型的MHCI类分子,所以有NK细胞介导的移植排斥。这张图显示 了NK细胞识别不同的靶细胞,以判断“自我”与“非我”的一些情况KIR受体的一些特征。这是一些已知的KIR和它们对应的 MHC一类分子。在小鼠中与人KIR相对应的是Ly49受体家族。结构不同,是C-typelectinlike而不是Ig- like。但是其功能一样,结合MHCI类分子。其表达功能特点也与KIR类似。Ly受体命名从A到J。这里是其不同受体结合MH CI类分子的列表。不同细胞表达Ly49的选择性。NK受体除了能在NK细胞表面表达之外,还能被活化CD8T细胞表达。 对细胞毒性T细胞而言,细胞表面的TCR识别受病毒感染细胞表面提呈的病毒抗原,从而能分泌细胞因子和穿孔素,杀伤靶细胞。活化的cd8 T细胞表面表达的NK受体,能调节CTL功能,NKG2D能增强,而CD94/NKG2A却能抑制。细胞水平的调节,主要是调节 性细胞的作用。调节性细胞主要主要介绍CD4+FoxP3+调节性CD4T细胞,。。。细胞水平调节也包括不同辅助细胞分化过程中的相互 拮抗作用。首先介绍一下CD4+FoxP3+调节性T细胞。最先发现的天然调节性T细胞。特征见1),2)。后来又发现这类细胞能在 体外经TGF-beta诱导,那样诱导出来的细胞具有类似特征,称之为诱导性Treg。Treg在1995年由sakaguchi首 次发现。而对于这些细胞的彻底了解,得益于主导这一类细胞的转录因子FoxP3的发现。。。。SummaryofP artIII:WhatisCD4+FoxP3+Treg(Properties)Thecentralrole ofFOXP3IPEXWorkinghypothesisCD8regulatorycellsCD8cell swerefirstdiscoveredassuppressors:CantorH,BoyseEA.JE xpMed1975;141:1376–1389.JandinskiJ,CantorH,TadakumaT, PeavyDL,PierceCW.JExpMed1976;143:1382–1390.RoleofCD 8incontrolautoimmunedisease:RoleofCD8+TCellsinMuri neExperimentalAllergicEncephalomyelitisHongJiang,Sheng-le Zhang,andBenvenutoPernisScience22May1992256:1213-1215 LessMortalitybutMoreRelapsesinExperimentalAllergicEncepha lomyelitisinCD8-/-MiceDow-RhoonKoh,Wai-PingFung-Leung,Al exandraHo,DawnGray,HansAcha-Orbea,andTak-WahMakScience 22May1992:1210-1213.Severalcellsurfacemoleculeshavebee nassociatedwithCD8+Tregindifferentexperimentalsystems.Bu tthedefinitionofCD8+Tregisnotclearbecauseofthelacking ofreliablesurfacemarker.Forexample:CD11c+CD8+TCell:Hav eaessentialroleinimmunotherapyofRheumatoidArthritisand CD122+CD8+TCell:HaveaessentialroleintherecoveryfromExp erimentalAutoimmuneEncephalomyelitis(EAE)CD28-CD8+TCell:B ehaveasregulatoryTcells,sincetransferintoCD8-deficientmi cesignificantlysuppressedEAEQa-1-restrictedCD8+Treg:CD11 c+NKG2A+CD8+?CD8regulatorycellsCD8regulatorycellsQa-1-re strictedCD8suppressorcellsasanexampleLuL.et.al.PNAS200 8;105:19420-19425Increasedsusceptibilitytoautoimmunedisease inQa1mutatedmiceCD8regulatorycellsQa1/NKG2Ainteraction ShiandVanKaerNatureReviewsImmunology6,751–760Otherreg ulatorycells-NKcellsOtherregulatorycells-NKTcells(4)NKT cellsarecellspositiveforbothCD4TcellandNKcellsurface markers.NKTcellsrecognizeCD1d-restrictedlipidligands .UponTCRactivation,NKTcellscanexertregulatoryfunctionby secretingvariouscytokinesincludingIL-4、IL-10、TGF-β。O therregulatorycells-DCsNatureImmunology?5,1124-1133(200 4)Otherregulatorycells–DCsµenvironmentThenat ureoftheAginfluencesthetypeofimmuneresponsethatoccurs :?PolysaccharidecapsuleAgofbacteria:IgMresponse. ?Proteins:cell-mediatedandhumoralimmuneresponse.(Sol ubleproteinAg:humoralimmuneresponse)?Intracellular organisms:Cell-mediatedimmuneresponse.Regulationbyant igen1).IgGantibodycansuppressspecificIgGsynthesis:An tibodyblocking:Antibody(IgG)bindsantigenincompetitionwith themIgonBcellsurface,thusreducetheamountofantigensti mulationonBcells.Receptorcross-linking:IgGcaninhibitB -celldifferentiationbycross-linkingtheantigenreceptorwith theFcreceptor(Fc?RIIb)onthesamecell.Regulationbyantibo dyAntibodyblockingRegulationbyantibodyRegulationbyantibod yReceptorcross-linkingWhenC3d-coatedAgsarerecognizedby theBcell,cross-linkingoftheBCRandtheCD21(CR2),withit sassociatedsignal-transducingmoleculeCD19,enhancesB-cellac tivation.Regulatoryeffectofcomplement1.6.Regulationbyapo ptosisNegativeimmunologicalregulationbycellapoptosisTwo formsofapoptosis:FASmediatedapoptosisCytokinestarvation RegulationbyapoptosisActivation-inducedcelldeath(AICD)Fas -FasLinteractionisamajormeansofmediatingAICDinCD4+Tce ll.Fas(CD95)andFasLFasmembraneproteinisexpressedonl ymphoidandothercellsbutisincreasedinexpressionwithcellu laractivation.FasLisexpressedonactivatedTcells.Thus,act ivationofTcellsresultsintheexpressionofbothFasandFasL .TheintracellularportionoftheFasreceptormoleculecontains ‘deathdomains’,whichrecruitproteinsthatleadtotheactivat ionofacascadeofproteaseswhichinduceapoptosis.Regulation bycytokinesPleiotropiceffectsofTGF-βonleukocytes.Allleuk ocytesproduceandrespondtoTGF-β.Theyin-yangsymbolillustra testhefactthatTGF-βexertsbothstimulatoryandinhibitoryef fectsonimmunecells.Selectedimmunologicalprocessesregulated byTGF-βaredepicted(MC,mastcell;EO,eosinophil;MO/MΦ,mon ocyte/macrophage).RegulationbycytokinesTGF-βblocksTcellpr oliferationbyinhibitingIL-2productionviaSmad3andbydownre gulatingtheexpressionofcyclinD2andE,CDK4,andc-myc.TGF-β inhibitsdifferentiationofTh1andTh2cellsthroughsuppressin gtheexpressionorfunctionofT-bet/Stat4andGATA-3/NFAT.Mech anismsinvolvedinTGF-βinhibitionofCTLdifferentiationareno twellunderstood,althoughinhibitionofc-mycandT-betexpress ionissuggested.TGF-βinducesFoxP3expressionandthegenerati onofTregs.TGF-βalsopreventsTcellactivation-inducedcelld eath(AICD)throughinhibitingc-myc-mediatedFasLexpressionand otherunknownmechanismsTGF-βregulationofTcellresponsesTh differentiationgovernedbysignalIII(cytokines)SignalISign alIISignalIIIThdifferentiationThsubsetscanregulateeach other.Th1→IFN-?→toinhibitTh2Th2→IL-10→toinhi bitTh1 IL4andIFNproducedbyTh1andTh2cellsinhibitTh17 Treg→TGF-?→inhibitTh1,Th2Th17cellscan produceIL21toinhibitTregThdifferentiationRegulationbyne uroendocrinesystem1.Lymphocytesexpressreceptorsformanyho rmones,neurotransmitters(神经递质)andneuropeptides(神经肽).2.Then ervoussystemdirectlyorindirectlycontrolstheoutputofvario ushormonesespeciallyunderstress,inparticularcorticosteroid s(皮质类固醇),growthhormone,prolactin(催乳素),thyroxine(甲状腺素)andadr enalin(肾上腺素).3.Aparticularlyimportantcontrolismediatedby corticosteroids,endorphins(内啡肽)andenkephalins(脑啡肽),allofw hichmaybereleasedduringstress,andallofwhichareimmunosu ppressiveinvivo.RegulationbyendocrinesystemCorticosteroid s(皮质激素)inhibitTh1cytokineproduction,expressionofIL-2Rand MHC,butinduceTh2cytokineproductionandTGF-?production.E strogen(雌激素)influencesthemoreactiveimmuneresponsesinfemal ee.g.higherserumIgandissusceptibletoautoimmunedisea se神经-内分泌-免疫网络调节nerve-endocrineMicroenvironmentRegul atorycellsInhibitoryreceptorsCytokinesCellsignalingApoptos isInsideCellWholeBodySummaryofImmunoregulation CD4+FoxP3+TregsInhibitoryreceptors谢谢wangdi80@gmail.com http://mypage.zju.edu.cn/wangdi/免疫调节是免疫系统的一个重要特征之一,是指免疫系统具有感 知自身应答的强度并实施调节的能力和过程。免疫调节决定了免疫反应的特征与性质,保证了免疫反映的快速应答与关闭。如右边这张图所示 ,免疫反应是当机体受到病毒感染时,产生的一个应激反应:首先是天然免疫细胞介导的炎症反应,导致大量一类干扰素和炎症因子的表达,其次 是NK细胞的迅速活化和增殖,用于清除被感染的细胞;最后是T细胞被激活。我们可以看到,一个免疫反应有以下特点,快速应答,你们可以看到 ,在病毒尚未能被检测到的时候,免疫应答已经起步;而当特定的反应结束后,免疫系统能很好地终止这一反应,使机体回到初始的状态。正如前 面所提到过,免疫反应是一个收到严格控制的程序性过程。免疫调节是针对免疫反应而言,包括正向调节和负向调节。在免疫反应的开始阶段 ,正向调节保证了免疫反应的迅速启动;而在感染清除之后,负向调节保证了免疫反应的关闭和免疫系统回到一个自稳状态。应用我们对免疫调 节机制的理解,我们可以认为地干预一个免疫反应,用于增强或削弱免疫反应。增强的例子比如说抗肿瘤,削弱免疫反应最好的例子是减少移植排斥 。同样的道理,如果免疫调节的某个调节环节失灵的话,能导致免疫失调的疾病。免疫调节贯穿了整个免疫过程的各个环节。 Co-expressionofmultiplereceptorsonindividualNKcells Ly49ALy49BLy49CLy49DLy49ELy49FLy49GLy49HLy49ILy49J11 020304050607080CD94NKG2ANKG2CNKG2ENKcellsareve ryheterogenous?canrecognizedifferenttargets.MostNKcells expressatleastonereceptorspecificforselfMHCclassI?ma intainself-tolerance.NKInhibitoryreceptorscanregulateCTLs NKreceptorscanbeexpressedbyactivatedormemoryCD8T cellsandregulateCTLresponseBalance!Summar yofPartII:DefinitionofInhibitoryreceptorsITIM/ITAM(how dotheywork)TypicalinhibitoryreceptorsStoryofCTLA4NK cellfunctionregulatedbyinhibitoryreceptors(KIRinhuman,Ly 49inmouseNKGfamilyinboth)ImmunoregulationbyTregsCD4+Fo xP3+TregsCD8+TregsOtherregulatorycellsSummaryofCD4+Fox P3+Tregcells1)NaturalTreg:constituteapproximately10%o fCD4+Tcellsinspleenandlymphnodesofnormalmice,10~30%o fCD4+Tcellsinperipheralbloodofhuman.Naturallyanergican dsuppressive,appeartobeproducedbythenormalthymusasafu nctionallydistinctsubpopulationofTcells.2)Surfacemarkers CD25(IL-2Rα),IL-2Rβ,CTLA-4,GITR,CD44high,CD45RB,CD5h igh,ICAM-1high,LFA-1high,partlyCD62L.Theexpressionp atternofsomeaccessorymoleculesisinpartsimilarto‘prime d’,‘activated’,‘effector’,or‘memory’Tcells.3)InducibleT reg(iTreg)--thatdifferintermsoftheirdevelopment,specific ity,mechanismofactionanddependenceonT-cellreceptorandco -stimulatorysignaling(TGF-beta).CD4+FoxP3+TregsCD25+Ac tivatedTcellscansuppressautoimmunediseasesCD25-PECD4+FoxP 3+TregsSakaguchietal.155(3):1151.(1995)Anti-CD25-PEBefo redepletionAfterdepletionAnti-CD4-FITC5-10%Anotherclassic experimentFoxP3+isthetranscriptionfactorthatprogramthed evelopmentofTregsAlexanderY.RudenskyUniversityofWashingto nShimonSakaguchiKyotoUniversity,RIKENCD4+FoxP3+TregsNature Immunol4:330-336.IPEXImmunedeficiency/dysregulationPolye ndocrinopathyEnteropathy(OftenhaveAbagainstgutepithelium) X-linkedinheritancePatientshavemutationsinFOXP3gene.They sufferfrominflammatorydiseasessimilartothatseeninmicede ficientinCD4+CD25+Tregcells.IPEX–Outside(ClinicalFinding s)Firstdescribedin1982byPowelletal.asasyndromeofdi arrhea,polyendocrinopathy,andfatalinfectionininfancy.Neo natalonsetdiabetesmellitus(新生儿糖尿病)Hypothyroidism(甲状腺功能减退) Enteritis(diarrhea/villousatrophy)(肠炎)Hemolyticanemia(溶血 性贫血)&thrombocytopenia(血小板减少症).DermatitisDermatitis(eczem a,湿疹)Deathby1-2yearsofageCD25FOXP3IPEX NormalIPEXPROLINE-RICHDOMAINZINC-FINGERLEUCINEZIP PERFORKHEADDOMAINNCNLSFOXP-3isthemastercontrolgenefor Tregdevelopment,encodesanovelforkhead/wingedhelixtranscri ptionfactorFOXP3MutationsZn-finger FKH(DNAbinding)ZipATGA38SC424YR397WR397WR397L delGA(TGA)1317-1318delT(TGA)13115-1316I363VF371CAgG+4AgGA3 84TA384TA384TA384TR347Pdel251EC565TsplicingC565Tsplicin gL76frameshift12345 67891011 PolyAIL-2isrequiredfordevelopment ofCD4+CD25+nTregs,anti-IL-2treatmentearlyafterbirthl eadstoautoimmunediseasesinadultsExpansionofnTresgsinth ymusislikelyautoantigen-drivenProbabilityofselectionAv idityofTCR-MHC-peptidePositiveselectionNegativeselection CD25+CD4+nTregsHighaffinityinteractionwithMHC/selfpeptid eisrequiredTreg与TGF-βNakamuraetal.,JEM,2001CD4+CD25+Tre gs高表达TGF-β,特别是膜结合型TGF-βTreg与TGF-βTGF-β与CD4+CD25+Treg的诱导产生Che netal.,JEM,2003TGF-βandTCRcostimulationinducesFoxp3exp ressioninCD4+CD25-naiveresponderTcells.Treg与TGF-βZhouet al.,Immunity,2009TheCytokineMilieuDeterminesCD4+TCellDi fferentiationandConversionLafailleetal.,Immunity,2009nTre gvsiTregMechanismsusedbyTregs2.抑制(suppressive)1.无能(An ergic)Treg对高浓度IL-2的单独刺激,固相包被或可溶性抗CD3单抗,以及抗CD3单抗、抗CD28单 抗的联合作用呈无应答状态,也不分泌IL-2。当经TCR介导信号刺激并有高浓度外源IL-2存在的情况下,CD 4+CD25+Treg细胞可活化并增殖,但其增殖程度较CD4+CD25-T细胞弱很多。1.免疫无能性(Anergic )MechanismsusedbyTregsCD4+FoxP3+TregsCombinedeffectsofT regsTregsinClinicTregs临床治疗的前景Tregs与各种疾病PartIPartI IPartIIITreg过继疗法Treg与抗肿瘤免疫TregTeffTumorTreg功能抑制剂(eg.环磷 酰胺CsA)抑制抑制作用减弱抗肿瘤作用增强Treg与移植免疫免疫抑制剂雷帕霉素(rapamycin)在病人和小鼠模型中用 于控制对同种异体移植的排斥反应,其在体外可选择性地扩增小鼠的天然Treg细胞,这些Treg细胞可在体外抑制同源T细胞的增殖,也可以 防止体内同种异体移植物排斥反应;同种异体造血干细胞移植(HSCT)可引起移植物抗宿主反应。研究表明,在移植过程中,将新鲜分 离或体外扩增的供者Treg过继给受体后,可以明显抑制急慢性移植物抗宿主反应(GVHD)。利用Treg临床治疗疾病的一般方法体 外活化和扩增从病人体内分离出部分Treg回输入病人体内ClinicalApplicationsofHumanTr egCellsinAllo-HSCTRileyetal.,Immunity,2009Treg过继疗法的优势向病 人回输Treg之前可以对细胞的表型和功能进行鉴定,并且准确的控制治疗用细胞的数量,增强了治疗的安全性和可操作性;与大多药物治疗 相比,Treg过继转移可以最大程度的降低治疗毒性带来的副作用。体外扩增的Treg细胞是否有恢复为普通T细胞的可能体内输 入大量具有免疫抑制功能的Treg细胞,是否会增加感染和肿瘤发生的可能Tregs发挥免疫调节作用的分子机制仍不完全清楚, 多个机制共同参与?哪一个更重要?多个机制参与控制Tregs免疫调节作用的强度?Foxp3如何控制影响Tregs发育的其他 基因?如何利用na?veCD4T细胞制备抗原特异性Tregs?临床应用中面临的问题免疫调节(Immunoregulat ion)王迪浙江大学免疫学研究所wangdi80@gmail.comhttp://mypage.zju.edu.cn/wa ngdi/Theabilityoftheimmunesystemtosenseandregulateit sownresponses:1.Todeterminethetypeandscaleofarespon se;2.ToensureFastResponseuponexogenousantigenstimulati on;3.Toswitchofftheresponseproperlyandrestoretheimmun esystemtoarestingstatewhentheresponsetoagivenantigen isnolongrequired.ImmunoregulationImmunoregulationImmuneR esponseandRegulation:IncludingPositive&Negativeregulation .Positiveregulationensuresfastresponse.Whilenegativeregul ationaftertheclearanceofinfectionisveryessentialforrest oretheimmunehomeostasis.Immunoregulationandintervention: Upontheunderstandingofimmunoregulationmechanisms,wecande liberatelyenhanceortakeawayoneofthecontroltoenhanceor blockanimmuneresponse(TumororTransplantationrejection). ImmunoregulationandDisease:Sinceimmuneregulationisachieve datmanydifferentlevelsbydifferentmechanisms,anydefectin thissystemwillcauseanimmunedisorder.Immuneregulationh appensatdifferentstagesofanimmuneresponseDuringInnateI mmuneResponseTLRmediatedinflammatoryresponse Cyto kinesignalingDuringadaptiveimmuneresponseBy Inhibitoryreceptors ByTregs OtherImmuneregulationmechani sms Regulationbyantibody bytheidiotypeandanti-idiotypene tworkImmuneResponseToll-likereceptorsandrecognitionofpat hogensK.Takeda&S.Akira,Cell.Microbiol.5:143-53,2003dia cyl-triacyl-lipopeptide酰基脂肽;flagellin:鞭毛蛋白;LPS:脂多糖(Lipopolysa ccharides)Toll-likereceptorsignalingpathwaysMyD88pathway andTRIFpathway;TranscriptionfactorsCytokineexpressionIn nateresponseiscriticalforaneffectiveimmuneresponse.Exc essiveresponseleadtoendotoxicshock(sepsis):Sepsis(败血症)is aseriousmedicalconditionthatischaracterizedbyawhole-body inflammatorystate(calledasystemicinflammatoryresponsesynd romeorSIRS)andthepresenceofaknownorsuspectedinfection. Thebodymaydevelopthisinflammatoryresponsetomicrobesint heblood,urine,lungs,skin,orothertissues.Alaytermforse psisisbloodpoisoning.TheKeyeventforinnateimmunerespons e:Recognitionofmicrobepatternsbypatternrecognitionrecepto rsincludingTLR.RegulationofTLR4signalingInflammatoryc ytokinesInnateTLRsignaling:IRAK-M:interleukin-1-receptor associatedkinaseMSOCS1:suppressorofcytokinesignaling1. MyD88s:myeloiddifferentiationprimary-responseprotein88short SIGIRR:singleimmunoglobulinIL-1R-relatedmoleculeNegativ eFeedback!TLR4signalingisregulatedbymembranetrafficking: Rab7bpromoteendocytosisanddegradationCaoX2007Rab10p romotetraffickingontocellsurface.WangDetalinLulab201 0Rab10Regulationbysignalingpathways(cytokinereceptorssig naling)Regulationbysignalingpathways(SOCSfamily)Summaryo fthefirstpart:RegulationofTLRsignalingTheroleofSOCS incytokinesignaling(inducible,ubiqutinligases)Regulationb yInhibitoryreceptors1.ImmunecellsareactivatedbyLigandb indingtotheiractivatingreceptors2.ActivationofImmunecel lsismediatedbyProteinPhosphorylation:3.Phosphorylationis mediatedbyproteinkinases;Dephosporylationiscatalyzedby proteinphosphotases.(Ser,Thr,Tyr)1).Activatingreceptor:I TAM(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif)Motifs:Yx xL/VRecruit:kinases,adaptorproteinsInduceactivationsi gnal2).Inhibitoryreceptor:ITIM(immunoreceptortyrosine-base dinhibitorymotif)Motifs:I/VxYxxLRecruitProteinphosphatas esTransduceinhibitorysingnalRegulationbyInhibitoryrecepto rsTwotypeofreceptorsCelltypeActivationTriggeractivation motifKinaserecruitedBcellBCRITAM(Ig?Ig?)LynTcell TCRITAM(CD3)LckNKcellNKG2DITAM(DAP12)Syk..Regulati onbyInhibitoryreceptorsActivatingreceptorsmediatecellular activationRegulationbyInhibitoryreceptorsBcell,mastcel l:Fc?RIIB,PIRBCross-linkingimmunecomplexoranti-idiotypeant ibodywithBCRTcell:CTLA-4,PD-1CTLA-4andPD-1transmitsig nalsthatinhibitlymphocyteactivation,providingapathwayofc lassicalfeedbackinhibition.NK,CTL:KIR,Ly49(typeI),CD94/N KG2A(typeII)InhibitoryreceptorsOncetheITIMofFcRIIBisp hosphorylated,SH2-containingSHIParerecruited,whichinfluence sPI3KandERKpathways.PIRB(pairedimmunoglobulin-likerecept orB)ITIMsrecruitesSHP1,whichdephosphorylatesvariousprotei n-tyrosinekinases,includingSYKandBruton''styrosinekinase(B TK).InhibitoryreceptorsonBcellInhibitoryreceptorsInhibi toryreceptorsInhibitoryreceptorsforTcell.CTLA-4Y201YVK MY208InhibitoryreceptorsDynamicregulationsofTcellac tivationbyCD28andCTLA4:CD28andCTLA-4hasthesameligand B7.RestingTcellonlyexpressCD28,whichisanactivatingc oreceptorprovides2ndsignalingtoensureTcellactivation.Ac tivatedTcellsstarttoexpressCTLA-4ontheirsurface,because CTLA-4has100folderhigheraffinitytoB7,CTLA-4activationb ecomedominantwhichinhibittheTCRsignaling.CTLA-4IgBef oreAfteractivationactivationOth erinhibitoryreceptorsonTcellsCD80B7-H4(B7S1,B7x)CD80 CD80CD80CTLA-4PD-1CD80CD80?BTLACoinhibitionCD80?CD80C D86PD-L1PD-L2CoinhibitionCoinhibitionCoinhibitionCoinhibiti on?B7H4HVEMB7H3InhibitoryreceptorsonNKcells1.4Inhibit oryreceptorsImmunesurveillancefor‘MissingSelf’byNKcel lsExistenceofinhibitoryreceptorsforMHCclassIsparen ormalcellsfromNKcellattackwhichensuresNKcellspreferenti allykillcellsthathavelostMHCclassI.1.Viral- infectedcellsortumorcellstendstoreducetheirsurfaceexpre ssionofMHCItoavoidCD8cellattacks.2.NKcellsthusP rovidesprotectionagainstcellsescapingTcellrecognition. 3.NKcellswillalsokillforeigncellswithmismatchedMHCc lassImolecule(Transplantationrejection).Karreetal.N ature319:675,1986InhibitoryreceptorsonNKcellsHumanKill erCellIg-likeReceptors(KIR)Igsuperfamily7-12functional genesonhumanchromosome19q13Extensiveallelicpolymorphism (norearrangement)InhibitoryKIRrecognizepolymorphicHLA-A, -B,and–CActivatingreceptorshavenointrinsicsignalingcapa city..associatewithDAP12ITAM-adapterproteinExpressedbysu bsetsofNKcellsandmemoryTcells(usuallyCD8+Tcells)Inhib itoryreceptorsonNKcellsHumanKIRReceptorsC-typelectin- likesuperfamilyPolygenic&polymorphicExtensiveallelicpolym orphism(norearrangement)InhibitoryLy49recognizepolymorphi cH-2DandH-2KActivatingreceptorshavenointrinsicsignaling capacity..associatewithDAP12ITAM-adapterproteinExpressed bysubsetsofNKcellsandmemoryTcells(usuallyCD8+Tcells) MouseLy49ReceptorsInhibitoryreceptorsonNKcells免疫调节是免疫系统 的一个重要特征之一,是指免疫系统具有感知自身应答的强度并实施调节的能力和过程。免疫调节决定了免疫反应的特征与性质,保证了免疫反 映的快速应答与关闭。如右边这张图所示,免疫反应是当机体受到病毒感染时,产生的一个应激反应:首先是天然免疫细胞介导的炎症反应,导 致大量一类干扰素和炎症因子的表达,其次是NK细胞的迅速活化和增殖,用于清除被感染的细胞;最后是T细胞被激活。我们可以看到,一个免疫 反应有以下特点,快速应答,你们可以看到,在病毒尚未能被检测到的时候,免疫应答已经起步;而当特定的反应结束后,免疫系统能很好地终止 这一反应,使机体回到初始的状态。正如前面所提到过,免疫反应是一个收到严格控制的程序性过程。免疫调节是针对免疫反应而言,包括正 向调节和负向调节。在免疫反应的开始阶段,正向调节保证了免疫反应的迅速启动;而在感染清除之后,负向调节保证了免疫反应的关闭和免疫系统 回到一个自稳状态。应用我们对免疫调节机制的理解,我们可以认为地干预一个免疫反应,用于增强或削弱免疫反应。增强的例子比如说抗肿瘤 ,削弱免疫反应最好的例子是减少移植排斥。同样的道理,如果免疫调节的某个调节环节失灵的话,能导致免疫失调的疾病。免疫调节贯 穿了整个免疫过程的各个环节。Toll样受体的信号传导受到不同层次上许多不同的分子调控.在细胞膜上,具有TIR (Toll/IL-1Rdomain)的SIGIRR和ST2,能竞争性地结合TIRAP,MyD88等信号接头分子;MyD88s能 和全长的myd88竞争和IRAK4的结合;IRAK-M则是一个不具有激酶活性的蛋白质激酶,能阻止IRAK1和IRAK4从受体符合物 上解聚。另外,SOCS1能结合IRAK1,阻止其活性并介导其泛素化和被蛋白酶体的讲解。而这些调节分子都是能被TOLL样受体信号诱导 表达,因而这是一种严格调控的负反馈机制。Toll-likereceptor(TLR)-signallingpathway sarenegativelyregulatedbyseveralmoleculesthatareinduced bythestimulationofTLRs.IRAK-M(interleukin-1-receptor(IL-1R )-associatedkinaseM)inhibitsthedissociationoftheIRAK1–IRA K4complexfromthereceptor.SOCS1(suppressorofcytokinesigna lling1)probablyassociateswithIRAK1andinhibitsitsactivity .MyD88s(myeloiddifferentiationprimary-responseprotein88sho rt)blockstheassociationofIRAK4withMyD88.TheTIR(Toll/IL- 1R)-domain-containingreceptorsSIGIRR(singleimmunoglobulinIL- 1R-relatedmolecule)andST2havealsobeenshowntonegativelym odulateTLRsignalling.IB,inhibitorofNF-B;IKK,IBkinase;NF -B,nuclearfactor-B;TIRAP,TIR-domain-containingadaptorprotei n;TRAF6,tumour-necrosis-factor-receptor-associatedfactor6. 对于细胞因子受体和T细胞受体的信号途径而言,泛素化和蛋白酶体对信号分子的降解作用是最关键的调节方式。泛素化有一类称之为泛素连接 酶符合物完成,但蛋白质被多个泛素化之后,就能被proteasome识别并降解。泛素化和蛋白酶体降解是细胞调节蛋白质降解的主要方式, 而信号分子对这种调节特别敏感。介导细胞因子信号传导的途径主要是JAKSTAT途径。JAK激酶能磷酸化STAT分子,而后STAT 分子二聚化后进入核内,发挥转录功能。能够诱导出一类SOCS分子.这类专业的泛素连接酶能催化JAK和STAT的泛素化和降解。Inh ibitionoftheJanuskinase(JAK)–signaltransducerandactivator oftranscription(STAT)-signallingpathwaybySOCSproteinsthro ughdistinctmechanisms.SOCS1bindsdirectlytotyrosine-phospho rylatedJAKsthroughtheSH2domain,resultingintheinhibition ofkinaseactivity.SOCS3inhibitsJAKsthroughbindingtothere ceptor.Bycontrast,CISdoesnotaffecttheactivityofJAKs.In stead,CISinhibitsSTATsbycompetingwithSTATsfordockingsit esonthereceptor.SOCS分子在1995年的时候被发现具有抑制细胞因子信号传导的功能,但是其抑制机制一 直不明。直到最近几年才知道其具有ubiquitinligase(泛素连接酶),能特异性催化JAK的泛素化。大家在 前面的课程中已经学到,免疫反应的主要事件是免疫细胞的活化。而免疫细胞的活化需要其表面受体和配体的结合,诱导胞内的信号传导(右图)。 而胞内信号传导的核心事件是蛋白质磷酸化,信号蛋白中的Ser,Thr和Tyr能在蛋白质激酶的催化作用下磷酸化而被激活,这一激活过程 是可逆的,磷酸化的位点可以被磷酸酶去磷酸化。所以在免疫细胞表面除了激活性受体之外,还存在着一类抑制性受体。两种受体最大的区别 是其胞内的结构不同。激活性受体经常含有一个称之为ITAM的motif(特征),这一位点被磷酸化后,可以招募蛋白激酶和信号分子,激 活下游的信号;而抑制性受体这是具有一个ITIMmotif,能招募磷酸酶,磷酸酶能够去磷酸化受体附近的蛋白质,从而阻止激活信号的传导 。具有ITAM的激活性受体主要包括B,T细胞受体和以NKG2D为代表的NK激活性受体。有趣的是,ITAM位点一般并不在配体结 合的亚基上,而是在辅助受体亚基上。例如1,2,3.抑制性受体根据它们的表达特性,大致可以分为三类。第一类是表达在T细胞表面 的抑制性受体,如CTLA4,PD1,另一类是刚才提到的,表达在B细胞和肥大细胞表面的Fc受体,如FcrRIIB。最后一类是主要表达 在NK细胞和细胞毒性T细胞表面的NK受体,包括KIR受体,Ly受体和CD94/NKG家族受体。这张图示意了B细胞上的抑制性 受体如何调节B细胞的活化。FC受体上的ITIM模体能招集SHIP,抑制PI3K和EAR途径的活化。而另一个抑制性受体PIRB,去磷 酸化BTK和Syk,从而抑制PLC信号途径的活化。这张图示意了B细胞上的抑制性受体如何调节B细胞的活化。FC受体上的ITIM 模体能招集SHIP,抑制PI3K和EAR途径的活化。而另一个抑制性受体PIRB,去磷酸化BTK和Syk,从而抑制PLC信号途径的活 化。T细胞上的抑制性受体,最著名的是CTLA-4(cytotoxicT-lymphocyteantigen4),表 达在活化的T细胞表面。Ctla-4膜内有两个酪氨酸位点,Y201和Y208.其中Y201的序列是YVKM,是一个ITIMmoti f。未磷酸化的ctla-4能和接头蛋白AP-2的一个亚基AP50结合,使得其被内吞到细胞内体中,从而无法有效地表达到细胞表面。T细 胞激活后,ctla-4能够被Src激酶磷酸化并转运到细胞表面,和配体结合后,能通过募集磷酸酶PP2A和SHP-2,使得CD3复合物 去磷酸化,从而抑制了TCR介导的信号途径,包括MAPkinases,NF-?B,AP-1和NFAT,导致了细胞周期的停止和细 胞因子分泌的减少。值得强调的是,表面激活性和抑制性受体对T细胞的调节不是一成不变的,而是随着免疫反应的过程而自我调节的一个动 态过程。CD28和ctla-4这一对分子的作用是一个最好的例子。如上1,2,3.另一类抑制性受体便是NK受体。NK细胞的 活性受到了其表面激活性和抑制性受体的双重控制。抑制性受体能结合靶细胞表面的MHCI分子,从而抑制NK细胞的杀伤活性;当靶细胞缺乏 MHCI类分子的时候,NK细胞就能被激活性受体激活,杀伤靶细胞。NK细胞表面的受体分类所以NK细胞在体内最重要的 功能是一个免疫监视的作用,用于监视体内的“missingself”现象,用于调查一个细胞上面是否表达自身MHC。表达在NK细胞上 的抑制性受体使得,正常体细胞(MHCI+)能免受NK细胞的攻击,使得NK细胞能特异性地杀死不表达MHCI类分子的体细胞。这一特 征的生物学功能是针对病毒感染和肿瘤细胞。这些细胞往往会下调其表面的MHCI类分子表达,用于逃避cd8T细胞的攻击。另外,NK细 胞对外来的体细胞,表面表达不同亚型的MHCI类分子,所以有NK细胞介导的移植排斥。这张图显示了NK细胞识别不同的靶细胞,以 判断“自我”与“非我”的一些情况KIR受体的一些特征。这是一些已知的KIR和它们对应的MHC一类分子。在小鼠中 与人KIR相对应的是Ly49受体家族。结构不同,是C-typelectinlike而不是Ig-like。但是其功能一样,结合 MHCI类分子。其表达功能特点也与KIR类似。Ly受体命名从A到J。这里是其不同受体结合MHCI类分子的列表。不同 细胞表达Ly49的选择性。NK受体除了能在NK细胞表面表达之外,还能被活化CD8T细胞表达。对细胞毒性T细胞而言,细胞表面 的TCR识别受病毒感染细胞表面提呈的病毒抗原,从而能分泌细胞因子和穿孔素,杀伤靶细胞。活化的cd8T细胞表面表达的NK受体,能调 节CTL功能,NKG2D能增强,而CD94/NKG2A却能抑制。细胞水平的调节,主要是调节性细胞的作用。调节性细胞主要主要介绍CD4+FoxP3+调节性CD4T细胞,。。。细胞水平调节也包括不同辅助细胞分化过程中的相互拮抗作用。首先介绍一下CD4+FoxP3+调节性T细胞。最先发现的天然调节性T细胞。特征见1),2)。后来又发现这类细胞能在体外经TGF-beta诱导,那样诱导出来的细胞具有类似特征,称之为诱导性Treg。Treg在1995年由sakaguchi首次发现。而对于这些细胞的彻底了解,得益于主导这一类细胞的转录因子FoxP3的发现。。。。Treg抑制靶细胞的作用有以下几种不同的方式:TGFb,直接杀伤,竞争生长因子,抑制DC活性。。另一类重要的调节性T细胞是CD8调节性T细胞。CD8调节细胞的作用方式如这张图。。当我们将Qa1这个分子敲除或突变掉以后,CD4T细胞就不受CD8调节性T细胞的抑制,所以在这些小鼠上诱导自身免疫性疾病时,发病的概率和程度都比野生型要提高很多。NK细胞是另一类具有调节免疫反应的作用的细胞,能对适应性免疫反应起多种不同的调节作用。NKT细胞能通过分泌具有调节性作用的细胞因子起到调节作用,也有很多的报道。DC的调节作用也日益受到重视.在静息状态下未成熟的DC主要分泌TGF-beta,诱导Treg。当感染初期,DC被激活,能表达大量的IL6,则倾向于诱导Th17.我们免疫学研究所的所长曹雪涛在2004年发表了一篇文章,发现DC在脾脏上皮细胞作用下,能发育成熟为一类具有抑制免疫反应的抑制性DC,称之为differentiatedDC。后续也有其他实验室发现LN的stoma细胞同样具有介导免疫耐受的功能。抗原是激发免疫反应的先决条件,因而抗原的种类决定了免疫反应的特征。一般来说,细菌的多糖抗原多半是激发体液免疫反应,并表现在以IgM(一种特定的免疫球蛋白类型)为主的抗体反应。而蛋白质可以诱发细胞免疫和体液免疫。细胞内病原体如病毒一般诱导细胞免疫。抗体由B细胞分泌产生,是介导体液免疫的效应分子,能和抗原结合并清除抗原。而抗体同时能调节自身体液免疫的强度。主要的方式有两种,分别是是抗体阻断和抗体交联。B细胞的活化依赖的第一信号是抗原和BCR结合,并在IgaIgb的辅助下激活B细胞内的信号传导。而当大量的分泌型产生后,分泌抗体和抗原结合,从而减少了抗原和B细胞受体的结合,从而阻断了B细胞的进一步活化。这种是一种相对被动的方式。抗体结合抗原后,还能一种主动的方式调节B细胞的活化,即抗原抗体复合物能通过抗体的Fc结构域与B细胞表面的Fc受体结合,FC受体受活化后能招集磷酸酶,从而催化信号分子的去磷酸化,抑制B细胞的活化。补体是一类存在于血清,组织液和细胞表面的蛋白质反应系统,起到介导和调节免疫反应的作用。其功能和调节在前面的课中应该已经涉及。这里要举例说明的是补体成分如何调节适应性免疫应答的一个例子:C3d可以和抗原形成复合物,在抗原和BCR结合的同时,补体部分和CD19辅助性受体结合,增加B细胞激活。接下来要讨论的是细胞凋亡对免疫反应的调节作用。和免疫反应相关的细胞凋亡途径有两条,一条是细胞因子饥饿造成的细胞凋亡。大部分免疫细胞的增殖和分化依赖各种细胞因子的作用。当免疫反应进入收缩期,不再具有足够的细胞因子时,细胞则会由于细胞因子缺乏导致的细胞凋亡。这种凋亡主要有两个直接的原因。一是抗凋亡基因的表达依赖于细胞因子的信号。二是在促凋亡基因在细胞因子饥饿情况下被诱导。激活的是和线粒体相关的细胞凋亡途径。另一条途径是FAS介导的细胞凋亡途径。T细胞激活的时候,能增加细胞表面Fas和FasL的表达,Fas和FasL结合后开启程序性死亡的过程。主要是caspase介导。AICD的方式调节。T细胞激活的时候,能增加细胞表面Fas和FasL的表达,Fas和FasL结合后开启程序性死亡的过程。细胞因子对免疫的调节作用尤为复杂。我们只简单介绍一下TGF-beta。TGF-beta可以说是themasterofimmunoregulation,从这张图上可以看到TGFbeta可以由许多种不同的细胞产生,同时作用到各种不同的细胞上调节细胞的不同功能。主要是抑制功能。TGF-beta的作用机制也很多,但并不是很清楚。举例说明…细胞水平调控中的另一种方式是T辅助细胞分化过程中的相互拮抗。T细胞活化首先需要MHC提呈的抗原和TCR结合,即第一信号,后来我们又知道,有效的免疫反应还需要有辅助受体如CD28的共刺激,为第二信号。然而,这两个信号只能决定T细胞活化的程度,而不能决定T辅助细胞分化的特性。T辅助细胞的分化是由各种不同的信号分子介导的第三信号来实现的。长期以来,T辅助细胞的分化被认为分为Th1和Th2两种,Th1介导的免疫反应以产生INF为特征,Th2以产生IL4为特征,主要针对寄生虫。近两年这方面的进展,发现可以分化成为Th17和Treg。相互拮抗。和神经系统,内分泌系统的关系。。 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