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人参“大补元气”中医及生物学内涵研究

2017-04-04  固元堂中...

人参为五加科多年生植物人参Panax ginseng C.A. Mey.的干燥根和根茎,是古今临床应用最广泛的补虚药,具有百草之王的美誉。根据2015版《中华人民共和国药典》的记载:人参性味甘、微苦、微温;具有大补元气、复脉固脱、补脾益肺、生津养血、安神益智功效。时至今日,人参仍以的大补元气” 功效应用于临床。现代研究主要采用天然药物化学西药模式,对人参皂苷、多糖等单一有效成分进行抗疲劳、增强免疫力、抗衰老、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化等生物学功效及作用机制等方面的研究,但是人参中起到补元气作用的药效物质基础及其作用途径、作用机制并不清楚。对人参大补元气相关的中医理论还缺乏系统的生物学基础研究,这不利于人参在医药和健康领域的应用和走向国际化。因此,全面诠释人参大补元气的科学内涵具有十分重要的意义。本文综述了人参功效的中医学理论、现代研究的相关文献以及本课题组对大补元气研究的探索,以期为更深入研究人参传统功效的科学内涵及阐明其临床药效机制提供参考价值。

人参大补元气中医学内涵研究

大补元气被认为是人参的传统功效,并一直沿用至今。《伤寒大全》中的独参汤单用一味人参,主治气虚气脱,症见脉微欲绝,或妇人血崩,产后失血过多的昏厥等,曾是中国古代抢救急危重症患者的重要方剂。《内外伤辨惑论》中记载的生脉散,是人参与麦冬、五味子配伍使用,具有益气敛汗、养阴生脉的作用,症见热伤元气,气虚而气短倦怠,口渴多汗,肺虚而咳或病危脉绝等危证。《和剂局方》中记载四君子汤,为人参配茯苓、白术、甘草,具有甘温益气、健脾养胃之作用,症见久病虚弱、气短、肢困乏力、食少不化、言语轻微、脉沉无力等。《济生方》中的人参胡桃汤,是人参配胡桃、生姜,主治肺肾虚寒,症见喘嗽不能睡卧,久不愈者。《证治准绳》中记载的养心汤,用人参配伍黄芪、炙甘草、茯苓、茯神、当归、川芎、柏子仁、酸枣仁、远志、五味子和肉桂,主治心气虚、元气亏损、心中无源、极度衰竭、气虚欲脱,症见心悸气短,活动时加重、脉细弱或结代,并有面色恍白、神疲乏力、自汗、舌淡苔白等症。目前,在临床上人参大补元气之功效在组方中是重中之重,应用于治疗元气虚损性疾病已取得了良好疗效。如临床上,参麦注射液、参松养心胶囊等通过人参补元气、强心复脉的功效来治疗各类心血管疾病。此外,人参健脾丸具有抗疲劳和辅助治疗脾肺气虚型慢性阻塞型肺病的功效。

根据中医理论,早期认为人参归脾肺心经,通过补益脾、肺、心之气,充足后天之精进而充养先天之精。近年研究发现,人参还能调节内分泌、提高机体免疫力和性机能、延缓衰老,为人参入肾经提供了依据。2015版药典也明确说明,人参归脾肺心肾经。因此,现代中医认为人参实为通过补脾、肺、心与肾之气,充足滋补后天之精,起到大补元气的作用。但是,中医理论对人参大补元气的内涵的这些诠释,还未能从现代分子药理学角度进行分析验证,不利于对其临床功效应用推广。因此,以中医的宏观、整体思维模式与现代医学微观、精细的逻辑理论有机结合,将是探索和研究人参传统功效科学内涵的可行方法和思路。

人参大补元气现代生物学功效及机制研究

目前,人参现代研究主要针对其有效成分及发挥各种生物功效的作用机制方面展开,已经分离鉴定的有效成分有皂苷、多糖、蛋白质、多肽、氨基酸、有机酸及酯、挥发油、维生素和微量元素等。大量报道已证实人参具有多种药理学功能,广泛应用于心脑血管疾病、肿瘤、神经退行性疾病、高血压、高脂血症、糖尿病、代谢综合征等疾病的治疗。

另外,现代的人参研究主要集中在细胞和动物水平上,对人参单一活性成分的生物学功能探讨,脱离了中医整体观的指导并且未能阐明中药系统发挥功效的作用机理。此外,中医证候模型在动物体内难以复制和判断。也就是说,现有的人参研究从方法学上就存在着先天缺陷。因此,采用人体试验的方式对人参大补元气传统功效进行研究更能诠释其物质基础和分子机制。

2.1 抗疲劳作用

中医认为,脾为后天之本,气血生化之源,脾主四肢肌肉。脾虚患者脾运化失常,出现营养障碍,可表现为腹泻、腹胀、消瘦、营养不良、四肢无力,抗应激能力下降;疲劳乏力是脾气虚的经典表现。大量现代研究发现,人参总皂苷通过增加糖原合成、糖摄取、清除自由基、抗氧化和增加LDH活性等多条途径发挥缓解骨骼肌疲劳的功效。对人参多糖的研究发现,其通过上调BDNFβ-Catenin的蛋白表达发挥抗疲劳作用;其中果胶多糖通过减少对细胞膜及线粒体膜的损伤、降低氧化应激和保持血糖浓度的稳态来缓解能源耗竭引起的疲劳。本课题组研究发现,人参蛋白可恢复疲劳骨骼肌细胞的糖摄取能力和糖原合成能力;并通过降低血乳酸值、增加肝糖原和血清尿素氮含量来延长小鼠游泳时间发挥抗疲劳作用。同时还发现,人参蛋白可通过AMPK信号通路介导的自我吞噬作用,来调控糖代谢进而提高骨骼肌细胞的收缩能力。更为重要的是,本课题组根据人体服用人参实验发现,其可提高红细胞内的ATP含量及血红蛋白的载氧能力,进而提高机体能量代谢水平,实现补能量、补动力的功效。然而,目前仍缺乏将脾气虚、疲劳和人参功效三者有机结合的深入研究。

2.2 增强免疫功能

中医认为气虚时机体抵抗疾病的能力不足,其免疫功能低下,而人参是补气虚之良药。现代研究也发现,人参总皂苷显著增加免疫抑制小鼠的胸腺指数和脾脏指数,并提高单核巨噬细胞的吞噬活性和血清溶血素水平发挥提高免疫功能。人参茎叶多糖可增加小鼠脾脏和胸腺的重量,促进TB淋巴细胞增殖来增强免疫。本课题组的实验结果表明,人参蛋白促进淋巴细胞的增殖及免疫因子的分泌,起到增强免疫力的作用。但目前人参如何增强免疫功能的分子机制仍不清楚,在人体、动物和细胞水平上值得开展人参及复方提高免疫功能的相关研究。

2.3 对中枢神经系统的作用

大量研究表明,人参具有兴奋中枢神经系统和对神经元具有保护作用。人参皂苷Rb1通过清除脑缺血和再灌注损伤产生的过多自由基来保护海马神经元免受致死性缺血所致的损伤。人参皂苷Rg1通过NF-κB、胰岛素样生长因子受体-I和雌激素受体通路或通过影响淀粉样蛋白的生成和代谢过程发挥对神经元的保护作用。对人参多糖的研究发现,人参粗多糖提取物具有改善Aβ25-35诱导的老年痴呆大鼠的记忆障碍而发挥治疗老年痴呆的作用。此外,人参蛋白通过活化PI3K/Akt信号通路改善阿尔兹海默病模型小鼠的记忆力。人参作为一种典型的增加机体非特异性抵抗能力的适应原,其作用与神经内分泌系统重要组成部分下丘脑垂体-肾上腺皮质系统有关。也有研究报道,人参皂苷增加脑干多巴胺和去甲肾上腺素的浓度直接刺激下丘脑室旁核;同时下丘脑室旁核神经元与蓝斑-肾上腺素交感系统形成反馈通路。课题组研究发现,志愿者服用人参可以提高下丘脑垂体-肾上腺皮质轴和交感神经-肾上腺髓质系统相关激素的水平,与之前的报道一致。同时中医报道称,气虚证时人体的神经系统、内分泌系统和免疫系统发生异常变化。综上,这些研究结果提示人参发挥大补元气功效可能与神经-内分泌-免疫网络功能密切相关,值得进一步研究验证。

2.4 对心血管系统的保护作用

从中医学的角度分析,心气虚则无力推动血液运行,脏腑功能渐渐衰竭;血脉瘀滞,久而聚湿成痰;是心衰的根本。目前临床研究发现,独参汤、四君子汤等在治疗气虚型慢性心力衰竭时表现出良好的治疗效果,这是人参发挥复脉固脱功效的表现。大量现代研究表明,人参总皂苷及单体通过提高过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome Proliferators-Activated ReceptorPPAR 的表达、PI3K/AktNO信号通路、抗氧化应激和抗凋亡作用等维持细胞内Ca2+稳态和促进血管生成等作用;从而减少心肌梗死面积、发挥对急性心肌缺血性损伤的保护作用;也通过上调CYP450氧化酶的表达水平和下调其羟氧化酶的表达水平来促进心肌细胞释放内源性物质利钠肽(B-type Natriuretic PeptideBNP),进而舒张血管,抑制心肌肥大,减缓心室重构,发挥着重要的代偿作用。目前,本课题组建立了诱发心脏疾病的危险因素-脂质代谢紊乱及动脉粥样硬化斑块模型,实验发现人参活性成分及其复方可以降低游离脂肪酸、氧化低密度脂蛋白诱导甘油三酯和胆固醇水平,并通过预防其对血管内皮细胞损伤发挥抗动脉粥样硬化的作用。对此,尽管已有一些相关报道,但仍未能完全阐释人参对心血管系统发挥保护作用的物质基础和分子机制,而这方面的探索是阐明人参治疗心气虚证的重要支撑。

2.5 抗肿瘤作用

大量研究报道,人参皂苷化合物K Compound K)具有多种抗肿瘤的作用如对肝癌、乳腺癌、结肠癌等,通过NF-κBERK1/2AktCOX-2TGF-βRbATM/p53-p21等信号分子发挥诱导癌细胞凋亡、促进细胞周期阻滞和抑制血管生成等作用。人参皂苷Rg3具有广谱的抑制肿瘤作用。体内外研究表明,Rg3对乳腺癌、肺腺癌、视网膜母细胞瘤和结肠癌细胞等均有明显的抑制增殖作用,从而延缓肿瘤生长。人参多糖抑制DNA的合成,使细胞增殖停滞或通过增强p53基因的表达阻止肿瘤细胞的增殖。本课题组研究也发现,Compound K与临床上应用的一类化疗药物协同治疗急性髓性白血病,有较好的作用。根据中医理论,气虚会导致调整阴阳平衡的能力下降、产生肿瘤;但是,人参如何通过补气治疗肿瘤的分子机制尚不清楚,这是值得深入探讨的课题。

2.6 延缓衰老

中医认为人到老年以后,气血渐虚,全身脏腑逐渐衰退,人参能够通过补脾气、肺气、肾气等改善机体功能,抵抗外邪入侵来发挥延年益寿的作用。现代实验表明,人参皂苷Rg1通过多种信号通路如Wnt/ β-CateninSIRT6-NF-κBPI3K/Aktp19(Arf)- p53-p21(Cip/Waf1)发挥抗氧化、抗炎作用来保护衰老小鼠造血干细胞功能和改善中年小鼠的记忆力。Rb1通过调控内皮一氧化氮合酶途径、促进胶原蛋白的合成或激活sirtuin-1信号通路等缓解过氧化氢诱导的人脐静脉内皮细胞衰老。研究还发现,酶修饰的人参提取物和皂苷F2通过调控前胶原蛋白和基质金属蛋白酶1的表达来抑制UVB诱导的人皮肤成纤维母细胞的老化。课题组实验发现,人参活性组分可以抑制黑色素瘤细胞内黑色素的生成,具有预防皮肤光老化的功效,其作用可能与细胞自我吞噬作用相关。所以,利用现代生物学方法系统阐述人参抗衰老作用的中医内涵和分子机制十分重要,这将有利于提升人民健康水平和延长寿命。

展望

运用基因组学、蛋白质组学、代谢组学和分子生物学等技术,在细胞、动物和人体水平上,深入开展人参大补元气传统功效研究、人参方剂发挥药效的物质基础研究,以及分子网络机制的系统研究,是未来的主要研究方向。我们相信,对人参科学内涵的深入诠释,将有利于其临床应用和产品科技含量的提升及国际化进程,同时也将为其它中药材研究开发起到示范作用。

致谢:感谢张伯礼院士对本课题组人参人体试验研究给予的指导!

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