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专题笔谈│儿童癫痫共患精神障碍研究进展 刘 璐，袁 珍，朱 刚 中国实用儿科杂志 2017 Vol.32（4）：269-274 摘要 儿童癫痫共患精神障碍患病率较高，会影响患儿学习及生活，在降低生活质量的同时也会给家庭造成严重负担。但儿童癫痫共患精神障碍的诊断率和就诊率却很低，造成这种现象的原因与对癫痫症状和精神障碍症状的区分不清以及缺少明确的诊断方法有关。现阶段这一方面研究仍很少，文章就儿童癫痫共患精神障碍的患病率、影响因素、机制、诊断、治疗的研究进展进行总结。 关键词 儿童；癫痫；精神障碍；共患 中图分类号：Ｒ72 文献标志码：A 通讯作者：朱刚，电子信箱：gzhu@mail.cmu.edu.cn 随着癫痫儿童数量的增加，精神障碍的高共患率也越来越引起关注。研究表明儿童癫痫共患精神障碍的患病率在21%～60%，比普通人群精神障碍患病率高出3～6倍［1］。亦有研究表明相比于慢性非神经系统疾病共患精神障碍患病率（12%）及普通人群患病率（6.6%），非复杂性癫痫患儿精神障碍患病率更高（29%）［2］。当然，由于所使用测量工具的不同，共患率亦有所不同。使用儿童行为学检测量表（CBCL）评定表明儿童癫痫共患精神障碍的患病率为21%～32%，儿童抑郁评定量表（CDI）为23%～26%，Rutter儿童行为问卷为48%，儿童情感障碍和精神分裂症问卷（K-SADS）为55%～60%［2］，共患率大体波动在20%～38%［3］。尽管精神障碍共患率如此之高，大部分共患患者并没有得到相应的诊断和治疗，精神症状往往被误认为是癫痫发作表现或是抗惊厥药物副反应［2］。 1 影响因素 既往研究表明癫痫是否得到良好控制、发作时长、发作频率、抗惊厥药物的多药联合使用均可影响精神障碍的共患率［2，4-7，9］。但关于年龄、性别、癫痫分型的研究结论却各不相同。Caplan等［4］研究表明女性有更高的焦虑障碍患病率。Kwong等［5］认为女性、更年幼的发病年龄为抑郁相关因素。Dafoulis等［6］认为起病年龄较晚、男性，与行为学紊乱有关。Oguz等［7］却认为发作年龄与焦虑和抑郁无关。同时亦有研究发现年长者有更多的抑郁表现，而年幼者有更多的焦虑表现［8］。 针对癫痫分型这一问题，既往研究表明复杂部分发作（CPS）的患者常常表现为反社会和攻击性，而全面失神发作（PGE）的患者往往被认为有神经质性格特点。然而近期研究认为这两种分型有相同的精神障碍共患率及共患类型［2］，Oguz等［7］和liu等［9］的研究结果均支持这一观点。但也有研究称CPS患者共患抑郁的发生率更高，而儿童失神发作（CAE）患者共患焦虑的发生率更高［8］。Dafoulis等［6］也发现相比于全身性癫痫患者，局灶性癫痫患者反映较少的行为学问题。关于发作焦点位置的影响，Liu等［9］的研究结果表明发作焦点无论存在于左侧、右侧还是双侧，抑郁分数均没有明显变化。关于家庭因素的影响，Han等［10］选取了197例癫痫青少年及其父母进行自评报告，对家庭因素（父母与子女关系、 父母性格、 家庭性格）评定，结果表明父母与子女的关系、父母性格都影响了癫痫青少年精神状态，父母抑郁情绪以及过度掌控极大影响了儿童内化问题与外化问题分数。 2 发生机制 通常认为癫痫共患精神障碍是因为对慢性疾病的情感社交适应不良的结果，但近期研究发现，有1/3患儿在癫痫首发前就已经出现精神症状，这可能说明了精神障碍与癫痫是一种双向关系［1，11］。 有研究发现癫痫与抑郁有相似的海马改变，这提示两病之间可能存在某种联系以及颞叶发挥的一个功能性角色。儿童良性癫痫伴中央颞区棘波（BECTS）的异常放电会扰乱包含颞叶神经回路并引起情绪调节失控。最近动物实验也表明癫痫放电会诱发抑郁症状［9］。 癫痫发作的主要病理生理机制为兴奋性神经传递功能与抑制性神经传递功能不平衡所致，而这些神经传递功能的异常会对情绪、行为及认知功能产生很大影响。如5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）功能低下会引起抑郁情绪，而选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）类和NE再摄取抑制剂（SNRI）类等抗抑郁药物通过提高突触间隙5-HT和（或）NE水平起到抗抑郁作用；谷氨酸、乙酰胆碱（Ach）等兴奋性神经递质在促进记忆和学习方面有重要作用。当然中枢神经传递系统关系复杂、存在相互影响，还待进一步阐明，但在一定程度上解释了癫痫与心理障碍的密切关系。 3 临床表现与共患病种类 Farshid等［3］研究结果表明癫痫儿童在注意缺陷或多动、 一般焦虑、 重性抑郁、 分离性焦虑、 社交恐惧分数上高于一般组，其中注意缺陷多动障碍（ADHD）在儿童癫痫共患精神障碍中最常见。Caplan等［4］选取了69例CAE患儿（6.7～11.2岁）和103名正常儿童进行研究，结果发现2/3 CAE可得出精神障碍诊断，其中ADHD和情感性或焦虑障碍最多，21例患ADHD（10例多动，11例注意力不集中），20例患情感性或焦虑障碍（15例焦虑、4例抑郁、1例两者都有），根据CBCL分数窄谱评分（躯体症状、社交问题、思考、注意力）显示37.5%有注意力问题。 研究表明儿童癫痫共患焦虑障碍的患病率为15%～36%，共患抑郁障碍的患病率为8%～35%［11］。Williams等［12］的研究结果表明癫痫儿童伴有轻、中度焦虑情绪的占23%。值得注意的是，成人可能会直接表达抑郁和焦虑情绪，但儿童患者可能表现出破坏性行为或易激惹性等其他症状，而这些症状可能不会被识别是抑郁和焦虑的症状。Ettinger等［13］选取了44例癫痫患儿（7～18岁），通过CDI和修订儿童焦虑量表 （RCMAS）进行测评，结果表明26%超过自评抑郁的临床显著边缘分数，另外，CDI副分数也有普遍升高（负性情绪14%、人际关系问题12%、效率低下17%、快感缺乏12%、自我价值认识过低7%），7%甚至达到重度抑郁症状的诊断标准，11%有自杀观念但不会实施，但4.3%表示有自杀想法并有意愿实施，4.4%爱哭，8.9%处于持续哭泣状态，7%感到烦躁不安，8%认为自己不如他人， 2%处于持续悲伤情绪， 16%仅偶尔悲伤。16%超过焦虑的临床显著边缘分数，RCMAS副分数也普遍增加（生理性焦虑23%，担忧或过度敏感20%，社会担忧或关注16%）。Vega等［14］选取了45例癫痫患儿（6～16岁）和41名健康者采用儿童行为评定系统（BASC）的焦虑和抑郁副表进行评定，结果表明11%的CAE患者焦虑分数达到临界值，很多症状都支持了焦虑障碍诊断标准（APA）， 包括紧张、 担心不能改变的事情。而在抑郁评定中， 悲伤和爱哭也有所增多， 同样符合诊断标准。其他表现增多的条目有社交孤立感和自卑。 儿童癫痫共患精神障碍呈现更高的自杀观念和自杀行为风险［2］。共患焦虑或行为学障碍者自杀率增加12倍，Caplan等［4］研究结果表明调查对象中20%有自杀观念，37%有自杀计划。此研究同时发现相比于共患抑郁情绪，儿童癫痫患者更多地共患焦虑情绪和破坏性行为，这一发现与成人癫痫患者相似。在普通人群中，儿童与青少年患有焦虑障碍者也往往伴有破坏性行为。考虑到此研究结果表现的低抑郁共患率，这说明抑郁与此种疾病所表现出的自杀行为没有明显关系。另外，共患焦虑和破坏性行为的高患病率预示着一种冲动性，这可能是导致青少年自杀的重要因素，尤其是男性儿童 ［8］。 关于睡眠质量问题，Ekinci等 ［15］选取了53例癫痫患儿与28名正常儿童（7～18岁）进行儿童睡眠习惯调查（CSHQ）、 儿童生活质量调查（KINDL-R）、 破坏行为障碍评分量表（T-DSM-Ⅳ-S， 用于评估ADHD）、 Beck抑郁量表、 状态特质焦虑量表（STAI）评分， 结果显示癫痫儿童CSHQ分数高， 而分数较高者呈现相对低的KINDL-R分数、 相对较高的T-DSM-Ⅳ-S、 Beck抑郁量表、 STAI分数。T-DSM-Ⅳ-S与CSHQ呈现高度相关。说明癫痫儿童中， 睡眠问题往往导致生活质量下降， 睡眠质量与精神症状需要被认识到是一种双向关系。 4 诊断 4.1 诊断难度 大约有1/4的癫痫儿童存在智力低下（IQ＜70），但智力低下儿童的精神障碍往往没有得到充分认识和治疗而被“诊断掩盖”。也就是临床专家可能会着重关注智力缺陷，而不去考虑精神病态，因此导致了不及时的诊断和治疗。对于智力低下人群的精神障碍诊断很难，因为适用正常人群的诊断标准对于这类人群可能无效。另外，癫痫合并智力低下是否比单纯的智力低下有更高精神障碍发生风险目前还不十分清楚［16］。 对于癫痫儿童共患焦虑障碍的诊断亦较困难，除非表现出拒绝上学、惊恐发作及强迫症状，否则诊断往往被延误或缺失。对于存在认知障碍的儿童，诊断更困难，因为他们不能准确描述感受和想法，在这种情况下家长或其他信息提供者需要被问及儿童近期在行为、睡眠、活动水平、情感以及社交的明显变化［16］。 癫痫发作会使鉴别出焦虑症状更困难， 对于癫痫发作以及癫痫相关事件的恐惧会导致癫痫患儿害怕外出而表现出类似广场恐怖障碍症状， 同时因为害怕再次癫痫发作导致患儿不愿离开父母而表现出类似分离性焦虑障碍症状［16］。对于在公共场合癫痫发作所产生的羞愧感会使患儿在与人交往时表现出类似社交焦虑障碍，从而导致患儿在社交活动和人际关系中表现出退缩 ［16］。 Ott等［2］研究表明， CBCL评分对于鉴别癫痫儿童精神病态者是否需要精神治疗的评定价值可能很小。Caplan等［8］研究表明MASC表现为高度敏感性， CBCL表现为高度特异性。对于诊断工具的比较， 若想用K-SADS进行诊断， 患者必须满足美国《精神障碍诊断与统计手册》第 4版（DSM-Ⅳ）的特殊诊断标准，而CBCL、 CDI、 MASC是基于标准数据所提出的一个抑郁和焦虑评分的临界分数，因此似乎后者普遍适用性更高。Wagner等［17］研究表明 NDDI-E-Y是一种有效的可用于常规儿童癫痫共患精神障碍筛查的测量手段， 与CDI-2表现高度一致， 但因其条目中并没有包含抑郁症状中与AED副反应重合的症状， 因此后期研究需要探究 NDDI-E-Y分数与抗癫痫药物（AED）副反应关系［17］。Oguz 等［7］研究认为STAI与CDI可以作为有效评定工具。Carrozzino等［18］选取了SCARED的单一惊恐发作条目与Kellner症状问卷的单一抑郁条目进行评定， 发现24.1%的儿童癫痫患者出现惊恐发作， 正常对照组为0， 52.2%的儿童癫痫共患抑郁， 正常对照组为6.2%， 这一研究结果说明单一惊恐发作条目和抑郁条目足以判断焦虑儿童的情感状态， 因此认为在临床筛查儿童癫痫是否共患焦虑抑郁时应该选取具有足够特异条目的量表。 Dafoulis等［6］选取了106例特发性癫痫患儿（6～9岁）和305名健康儿童进行Vanderbilt父母评定量表以及K-SADS-PL对儿童ADHD进行评定，结果发现癫痫患儿父母更多反映多动、 情绪管理问题以及较少的亲社会行为， 父母评定在同龄人问题、 注意力减退、 焦虑抑郁上两组没有区别。 Reilly等［16］选取了5～15岁癫痫儿童进行SCAS父母汇报版本（69例）和自评版本（48例）以及CDI自评版本（48例）进行评定，结果发现自评版本有32.2%的儿童达到临界值，父母汇报版本量表中有15.2%达到临界值，其中30%以上患儿达到了身体伤害和分离焦虑副量表的临界值，而只有9%达到强迫副量表的临界值，这可能是因为父母会更多的注意到身体伤害和分离焦虑而会忽略强迫症状。产生分离焦虑的原因可能是父母和儿童都害怕在儿童独处时候发作癫痫，甚至会害怕如果他们不在一起，其他成人不知道该如何控制儿童癫痫。而产生身体伤害焦虑的原因是担心癫痫发作会对身体造成伤害从而导致对这一方面过度焦虑。而在CDI中有20.9%的患儿超过平均值，在自评中焦虑症状表现得更多，因此应重视儿童自评的重要性［19］。 之前一项关于父母汇报癫痫儿童症状研究表明，儿童超过临界分数的领域主要在特殊恐惧症、强迫及创伤后应激障碍，很少出现在一般性焦虑、分离性焦虑、社交障碍。以往研究与近期研究的明显差异原因可能在于测量工具标准不同和采取样本不同，由于所选取样本并非基于人群基数，所以可能代表意义不大。以往研究大多基于父母汇报结果，而近期研究表明父母汇报与儿童自评结果差异较大，然而对于有智力缺陷儿童来说完成自评较难，所以研究出一种评定手段令智力缺陷儿童也能汇报自己的情感症状显得尤为重要［19］。 5 治疗 5.1 治疗需求 Ott等［2］研究结果表明尽管有61%的患者共患精神障碍，但只有33%得到了精神健康服务， 也就是说有将近67%的共患患者并没有得到精神科方面的治疗。随着儿童年龄每增长5岁，得到治疗的可能性增加3.75倍，而对于父母的平均教育水平低于高中水平的，儿童得到治疗可能性减少［2］。抗惊厥药物多药联合也会使癫痫儿童的精神问题得到治疗的可能性增加，这是因为当使用多药治疗时会更多出现行为学和认知方面的副反应，这将促使其向精神科的转诊，同时使用多种药物可能会使父母或临床医生认为这个儿童患病更重而因此需要精神科干预。患有CPS的患者相比于PGE更容易获得精神科治疗，这可能是因为家长和神经科医生更多关注癫痫发作， 而将这些行为学紊乱归为癫痫表现，同时因为PGE没有猝发表现和公众普遍观念认为这类疾病患儿不会出现精神障碍，因此阻碍了有效的精神科治疗［2］。 大多数精神类药物并非是儿童癫痫的禁忌，如治疗ADHD的盐酸哌甲酯、托莫西汀、可乐定及控制精神病症状的利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑等，均不易诱发癫痫发作，一些SSRI类药物甚至可以抗癫痫。但需要注意的是，其中的一些药物是强效的肝药酶抑制剂，因此需要考虑与抗惊厥药物联合使用时是否会增加抗惊厥药物的副反应。许多研究表明，行为治疗等其他的干预方式可能更加适合癫痫共患精神障碍的治疗。因此并不建议将药物治疗作为一线治疗手段，但是如果评估后认为精神障碍比较严重，必须进行药物干预，那么药物治疗确实会起到立竿见影的作用［20］。 SSRI类抗抑郁药为治疗癫痫儿童合并抑郁焦虑的一线药物，表现为副反应少，用法简单，多为每日1次口服，并且极少出现致命性药物过量反应，与AED药物共同使用表现为相对安全的药物交互作用，如舍曲林、氟西汀等对于消除癫痫患儿的抑郁症状有效，且呈现出很小的副反应。SNRI类抗抑郁药文拉法辛以及其他类别的抗抑郁药如安非他酮有稍高些的诱发发作的风险，不作为癫痫患者的药物首选，但这仅仅是针对成人癫痫共患抑郁患者而言，现阶段针对儿童的使用数据还很少。不建议使用三环类抗抑郁药物治疗癫痫共患抑郁及焦虑的患者，因为三环类抗抑郁药物多会降低癫痫发作的阈值，增加发作风险［16］。 尽管既往研究认为AED的使用会诱发焦虑，尤其是多药联合使用，但近期研究证明，一些AED如丙戊酸钠、加巴喷丁、拉莫三嗪等对于治疗成人的焦虑有效，普瑞巴林对缓解社交焦虑和一般焦虑障碍有效，拉莫三嗪对缓解创伤后应激障碍有效，加巴喷丁对缓解社交焦虑有效［1］。AED治疗癫痫发作的同时之所以能够缓解焦虑，可能取决于AED的作用机制，有些AED如拉莫三嗪可以抑制谷氨酸兴奋性神经传递从而缓解因神经递质活跃而引起焦虑，相反，γ-氨基丁酸（GABA）类AED如巴比妥、苯巴比妥、丙戊酸钠、加巴喷丁等通过激动GABA受体而直接改善焦虑情绪［1］。因此，在决定使用抗惊厥药物的使用时需要考虑患者的基础精神情况。同样，一些精神类药物也被发现具有一定的抗惊厥作用，比如地西泮、劳拉西泮现已作为儿童抗惊厥药物使用，氯硝西泮被发现对治疗失神发作、肌阵挛性癫痫、失张力性发作有效［1］。 参考文献 (略) （2016-11-01收稿） 订阅本刊杂志，请点击下方↓↓↓↓ |
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