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一、曲妥珠单抗（Trastuzumab） 曲妥珠单抗是目前临床应用最为广泛的抗HER2单克隆抗体，1988年由美国FDA批准上市用于治疗转移性乳腺癌，是为乳腺癌患者带来最有效获益的药物之一。 一线治疗： 1988年获批所基于的临床试验是将曲妥珠单抗和标准化疗联合用药与单独标准化疗相比，发现使用曲妥珠单抗的患者有显著改善的总生存期OS（25.1个月 vs. 20.3个月）。随后与曲妥珠单抗组成联合用药用于一线治疗的药物几乎覆盖所有的常用化疗药物，如紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨等。这些组合都显示出较高的客观有效率，无进展生存期和总生存期也显著延长。但是在化疗+曲妥珠单抗中再加入一种化疗药物并没有进一步的提升获益。曲妥珠单抗最重要的副反应是心脏毒性，但是也有临床试验证实长期存活的患者中，心功能不全的患者只占到2.2%，提示长期使用该药物的副反应是可以接受的。 二线治疗： HER2阳性的转移性乳腺癌的二线治疗，需要曲妥珠单抗与其它HER2阻滞药物或者化疗联用，有临床试验比较了曲妥珠单抗+卡培他滨与卡培他滨单独用药对曲妥珠单抗+化疗一线用药后疾病进展的患者的影响，发现联合用药患者的无进展生存期（PFS）显著改善，但是总生存期没有统计学差异。曲妥珠单抗治疗后患者的二三线用药中，曲妥珠单抗与吉西他滨、顺铂等药物的联用也显示出了一定活性。 二、拉帕替尼（Lapatinib） 拉帕替尼是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可以靶向结合HER1和HER2。与曲妥珠单抗的作用机制不同，这类TKI药物可以直接抑制HER受体信号通路，并且作为一个小分子抑制剂它还可以穿过血管进入血脑屏障，也就是说对脑转移也有疗效，并且小分子抑制剂不用静脉注射，口服就可以用药。 拉帕替尼于2007年获美国FDA批准与卡培他滨联合治疗曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性的转移性乳腺癌。与卡培他滨单药治疗相比，联合用药患者至疾病进展时间（TTP）可达8.4个月，并且未增加毒副反应。同样，拉帕替尼+曲妥珠单抗与拉帕替尼单药相比的3期临床试验显示无进展生存和总生存显著改善，这就为患者提供了一个无需化疗的治疗选择。 目前，拉帕替尼没有用作转移性乳腺癌的一线治疗，如果不能耐受化疗的话，拉帕替尼+曲妥珠单抗仍然是一个治疗选择。 拉帕替尼+卡培他滨被用作三线及以后的治疗，随着新的抗HER2药物的批准，拉帕替尼的作用不断下降。 三、帕妥珠单抗（Pertuzumab） 一线治疗： 帕妥珠单抗也是人源化的重组单克隆抗体，与曲妥珠的结合位点不同。理论上讲，两者作用机制互补，能提供更加全面的抗HER2作用，并显著增强抗肿瘤效应。2012年6月，FDA批准其上市，与化疗和曲妥珠单抗联用一线治疗HER2阳性的转移性乳腺癌。3期临床试验表明，联合帕妥珠单抗的治疗显著延长了患者的无进展生存期（18.5个月 vs. 12.4个月），同时没有增加心脏毒性。最近的一项大型临床试验进行了帕妥珠单抗或安慰剂联合曲妥珠单抗+多西他赛的疗效比较，证实帕妥珠单抗组患者的总生存期也大幅增加。 二线治疗： 帕妥珠单抗的二线使用在一项2期临床试验中进行了研究，66例接受过曲妥珠单抗治疗并进展的HER2阳性的转移性乳腺癌患者中，使用帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的患者客观反应率达24%，临床有效率达50%，不良反应率为轻至中度，心脏毒性极小。 四、T-DM1 T-DM1是曲妥珠单抗共价结合微管类药物DM1的新型抗体—药物偶联物，它能利用曲妥珠单抗靶向输送DM1进入HER2阳性肿瘤细胞且不影响正常细胞，已经被证实是一种成功的治疗策略。 一线治疗： 2013年，发表了TDM1与曲妥珠单抗+多西他赛一线治疗转移性乳腺癌患者的2期临床试验，两种治疗的PFS为14.2个月vs. 9.2个月，客观反应率为64.2% vs. 58%，此外，T-DM1还显示出较优的安全性，临床前期的总生存期在两组间类似。 目前，另一项临床试验Marianne在363例患者中比较了T-DM1联合帕妥珠单抗（T-DM1+P）对比曲妥珠单抗+紫杉醇（HT）治疗转移性乳腺癌的疗效和安全性。2015年首次公布了这一临床试验的结果：随访35个月后发现患者在T-DM1+P、T-DM1以及HT三组中PFS分别为15.2、14.1和13.7个月，研究者总结说T-DM1+P组的PFS并不优于其余两组，各组间的总体生存率相差不大。再加上T-DM1的价格较之曲妥珠单抗更为昂贵。因此，T-DM1是曲妥珠单抗+紫杉醇初治后HER-2阳性转移性乳腺癌的一种替代治疗，尚不能在成为晚期一线的标准治疗。 二线治疗： 研究证明T-DM1单药比卡培他滨联合拉帕替尼显著降低患者的疾病进展或死亡风险，中位PFS为9.6个月vs. 6.4个月，中位OS为30.9个月 vs. 25.1个月，但是3级以上副反应发生率要高一些。基于这样的研究结果，T-DM1于2013年2月获批单药用于已接受过曲妥珠单抗单独用药或与紫杉醇联合治疗而失败的HER2阳性的转移性乳腺癌患者的治疗。 三线治疗： 研究T-DM1三线治疗的一项2期临床试验入组的患者前期接受了曲妥珠单抗、拉帕替尼、蒽环类药物、紫杉醇和卡培他滨的治疗，最后进行T-DM1用药的客观反应率为34.5%，临床获益率为48.2%，中位PFS为6.9个月，反应持续时间为7.2个月。证实患者HER2阳性的，客观反应率能达41.3%，中位PFS达7.3个月。目前，HER2阳性的转移性乳腺癌患者的治疗首选，与拉帕替尼和卡培他滨相比，PFS和OS显著改善。 五、来那替尼（Neratinib） 来那替尼也是一个小分子抑制剂，口服用药，在HER2阳性的乳腺癌中，能不可逆地结合pan-HER酪氨酸激酶受体并抑制EGFR、HER2 、HER4 、以及AKT和 MEK的磷酸化。临床前期的研究表明来那替尼可以解决曲妥珠单抗的耐药问题。一项2期临床试验表明，曲妥珠单抗治疗失败的患者中来那替尼显示治疗带来的PFS为22.3周，ORR达24%，前期未接受曲妥珠治疗的患者这两个数据分别为39.6周和56%。在ExteNET研究中，来那替尼被用作曲妥珠单抗基础治疗后的序贯治疗，3年随访结束后的分析表明，疾病复发分险下降33%。来那替尼在HER2+的转移性乳腺癌中的应用还有很多试验正在进行。 六、靶向治疗联合内分泌治疗 临床上，HER2阳性的乳腺癌有不同的亚型，50%左右是HER2富集型的，对曲妥珠单抗和化疗的反应率更高。其余可以分为luminal亚型。对激素受体阳性、HER2阳性的乳腺癌靶向治疗耐药的机制与雌激素受体(ER)和HER2通路间的双向交互有关，解决耐药的一个新策略就是联合阻断两个信号通路的药物，即将HER2抑制剂和ER抑制剂联用，也就是抗HER2的靶向治疗与内分泌治疗的联合。 曲妥珠单抗联合阿那曲唑： TANDEM是一个针对激素受体阳性、HER2阳性的绝经后女性晚期乳腺癌的3期临床试验，研究显示曲妥珠单抗+阿那曲唑组患者的PFS是4.8个月，阿那曲唑单独组是2.4个月。两组的OS无统计学差异，但是70%的阿那曲唑治疗组患者在疾病进展后交叉使用了曲妥珠单抗。此外，还有研究在比较曲妥珠单抗和帕博西尼在联合或不联合来曲唑时的疗效。 拉帕替尼联合来曲唑： 一项针对绝经后女性激素受体阳性患者的3期临床试验研究了来曲唑+拉帕替尼或来曲唑+安慰剂在HER2+的转移性乳腺癌患者的疗效，前一组中位PFS为8.2个月，后一组为3.0个月。在HER2阴性的患者中，没有发现PFS的改善。 总的来说，对激素受体阳性、HER2阳性的转移性乳腺癌患者来讲，化疗不是一个好的选择，应考虑抗HER2治疗+内分泌治疗 ，尽管PFS改善不明显，而且还没有总生存获益的报道。 七、mTOR抑制剂 癌症基因组图谱表明，HER2阳性的患者常伴随着PIK3CA的突变，前文也讨论过，这个突变代表预后更差，此外，其余研究也发现PIK3与抗HER2治疗耐药相关。目前的一项3期临床试验Bolero-1研究了依维莫司联合曲妥珠单抗和紫杉醇作为HER2+的转移性乳腺癌的一线治疗。这是一个试图解决曲妥珠单抗耐药的研究。他的尚未公布的研究还包括使用PIK3抑制剂联合标准治疗，例如BYL 719联合TDM1正在2期试验阶段，XL147，另一个PI3K抑制剂联合曲妥珠单抗或曲妥珠单抗+紫杉醇。这些结果会明确这些药物在此类患者的有效性。 八、HSP 90抑制剂 抑制热休克蛋白90可以导致肿瘤生物学相关蛋白的降解，临床前期的数据表明HSP 90受到抑制后降价的分子还包括HER2。在HER2阳性的乳腺癌中，当HSP 90抑制剂联合曲妥珠单抗时候显示出抗肿瘤活性。一项2期临床试验，联合17-AAG的患者客观反应率达22%，中位PFS达6个月，中位OS是17个月。Ganetespib是HSP 90的二代抑制剂，在2期临床试验中显示单药对HER2+和三阴性晚期乳腺癌都有抗肿瘤活性。 九、PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂 免疫治疗在多种肿瘤类型中都有所突破，在乳腺癌中有一些进展。例如，乳腺癌细胞表面有PD-L1的表达，而且也前面也提到过TILs是曲妥珠单抗和和拉帕替尼疗效的生物标志物。此外，临床前期的证据还表明曲妥珠单抗与PD-1抑制剂还有协同作用。这都提示在HER2阳性的乳腺癌治疗中，免疫治疗也能发挥功效。目前一个进行中的1期临床试验正在评估PD-L1抗体Avelumab对实体肿瘤的疗效，这其中包括转移性的乳腺癌。 （以上数据来自于新加坡泰和国际肿瘤医院） |
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