骨脂肪硬化性黏液纤维性肿瘤临床病理特征分析

作者：周隽，胡丁君，蒋智铭，张惠箴

摘要

目的：探讨骨脂肪硬化性黏液纤维性肿瘤的临床表现、影像学改变和病理特征。

方法：收集2014年17例脂肪硬化性黏液纤维性肿瘤，分析其临床病理和影像学特征。

结果：17例脂肪硬化性黏液纤维性肿瘤，年龄26～67岁，平均46岁；男11例，女6例。患者无明显症状或有病变部位疼痛。大部分(13/17)位于股骨粗隆附近。影像学显示为有硬化边缘边界清晰的病灶，MRI示片状异常信号灶，边界清晰光整，T1W为相对均匀的信号，T2W为混杂信号，压脂有明显高信号。该病变呈多种组织学成分的混杂结构，包括纤维和胶原组织、黏液样基质、脂肪瘤样区域、泡沫状组织细胞、Paget病样的钙化和骨化组织。结论：脂肪硬化性黏液纤维性肿瘤是一类有独特发生部位和影像学改变的良性纤维骨性病变，其组织学表现也有一定特征性，在骨肿瘤的病理诊断中并不少见，它可能是纤维结构不良等多种良性骨病在微骨折、缺血等因素诱导下形成的退行性终末期改变。

　　脂肪硬化性黏液纤维性肿瘤(liposclerosing myxofibrous tumour，LSMFT)是好发于股骨近端粗隆间的良性纤维骨性病变，影像学及组织学表现都有特征性，1986年由Ragsdale和Sweet[1]首次报道。它包含多种混杂的组织学改变，包括纤维组织、黏液样基质、脂肪瘤样区域、泡沫状组织细胞以及Paget病样的钙化、骨化组织[2]。虽然该病变的组织学和/或影像学与纤维结构不良(FD)有一定重叠，但又有明显区别，其发病机制及发展趋向亦尚无定论。LSMFT作为一个独立的肿瘤，目前在病理诊断中尚未被广泛接受，也尚未被WHO归入骨肿瘤分类之中，但它并不罕见，在骨肿瘤的病理学和影像学专著中都曾提及[3,4,5,6]，也曾在FD的变异型或其他骨的良性囊性病变的文献描述中出现。我们报道17例LSMFT，通过复习相关文献，总结LSMFT的影像学及临床病理学特征，并探讨其发生机制。

材料与方法

回顾上海交通大学附属第六人民医院病理科2014年1–12月一年间诊断的2 552例骨病，以及有资料保存的351例会诊骨病，诊断为LSMFT的共17例(其中会诊病例1例)。复习临床病史、影像学资料(包括X光平片、CT和MRI)及存档HE切片。HE切片的诊断由2位资深病理医师复核。

结果

1．临床表现：
　　17例LSMFT，占我院2014年所有骨病变的0.59%(17/2 903)，均无恶变。患者年龄26～67岁，平均年龄46岁，患者男女比例约为2∶1，男性多见。LSMFT大多位于股骨近端粗隆附近(13/17)，占所有股骨病变的2.59%(13/501)。另外4例位于肱骨中段2例、髂骨1例、跟骨1例。17例中5例(5/17)患者是体检发现。其余12例(12/17)均诉有病变部位疼痛不适、轻压痛，疼痛时间从几周到10年不等。患者无跛行，无明显肿块及病变部位的红肿、皮肤温度升高等表现，均无病理性骨折。多数病例原诊断为FD、纤维黄色瘤、脂肪瘤，或者描述诊断为良性纤维骨性病变。

　　2．影像学表现：
　　LSMFT的影像学显示病变主要位于股骨粗隆附近。X片显示地图样病灶，边界清晰，密度不均匀是其特征之一，有硬化边缘，局部低密度、钙化骨化及毛玻璃样改变(图1)。部分病例略微膨胀，但骨皮质连续，无明显骨膜反应。CT显示边缘清晰，密度不均，边缘硬化毛糙，邻近骨皮质增厚，无明显骨膜反应及病灶旁软组织肿块(图2)。MRI示片状异常信号，边界清晰，中央信号不均，T1W为相对均匀的信号，T2W见局部低、中等及明显高信号区，压脂有明显高信号；无明显骨皮质破坏及软组织肿块。

图1例2，X片显示左股骨颈地图样病灶、边界清晰，中央密度不均，局部低密度、钙化骨化及毛玻璃样改变

　　图2例5, CT显示右股骨转子间病灶，边缘清晰，骨质密度不均，局部硬化，邻近骨皮质增厚，未见明显骨膜反应及软组织病灶

图3上部脂肪细胞呈瘤样增生，其内不含造血组织。在坏死脂肪和纤维组织中有不规则骨形成。大片纤维区域呈少细胞或无细胞表现，胶原基质丰富　HE　低倍放大

　　图4纤维性区域中见片状/灶性泡沫状组织细胞增生　HE　中倍放大

　　图5脂肪硬化性黏液纤维性肿瘤(LSMFT)中见Paget样骨，有Paget病样不规则黏合线，但周围无成骨细胞及破骨细胞被覆，局灶可见向板层骨成熟倾向，该板层骨小梁排列紊乱，无正常骨小梁的应力结构　HE　低倍放大

　　图6图片上部为纤维结构不良区域，有纤细的字母骨样编织骨小梁；图片下部过渡为LSMFT，纤维黏液性区域中见成片粗大不规则骨形成　HE　低倍放大

　　3．病理检查：
　　大体观察：送检标本均为肿块切除或刮除标本，标本灰红色，质地中等略沙砾感。术中见灰红灰黄色组织，与周围骨组织分界较清，血供不丰富，无明显死骨。有些病例病变内见黄油样组织，有些见囊壁样组织。

镜下观察：病变呈多种组织的混杂结构，包括纤维和胶原组织、黏液样基质、脂肪瘤样区域、泡沫状组织细胞区域以及Paget病样的钙化和骨化组织。除1例外，其余16例病变中都含有大片纤维成分，包括纤维组织产生的大量胶原基质。这些区域大多呈少细胞表现，纤维母细胞稀少，胶原基质丰富，无骨母细胞及破骨细胞增生(图3)。11例LSMFT中见脂肪细胞呈瘤样增生区域，其内不含造血组织，但可见萎缩、纤细的宿主骨小梁。3例脂肪瘤样区域伴脂肪坏死。2例在坏死脂肪和纤维组织中有局灶性梗死样改变，形成片状的无定形的矿化区。17例LSMFT中有13例纤维组织中含较多黏液样基质。该黏液基质是病变本身的产物，既非简单的黏液变性也不是其他黏液性肿瘤的一部分。其中11例在纤维黏液样基质中见片状/灶性泡沫状组织细胞增生(图4)。17例LSMFT中12例病变的少细胞性纤维区域及黏液样区域内出现大片钙化、骨化组织，类似于缺血性钙化，并可见不规则成骨，不规则骨有向板层骨成熟倾向，其内有Paget病样不规则黏合线，但周围无成骨细胞及破骨细胞增生，称为Paget样骨。该板层骨小梁排列紊乱、随意，无正常骨小梁的应力结构(图5)。4例LSMFT中见FD特征性的曲线样和环形的纤维化骨，但只是局部区域(图6)。4例LSMFT中见单纯性骨囊肿的囊壁样结构和纤维素样骨样组织。1例见少量内生性软骨瘤样的透明软骨出现在黏液纤维性背景中。

讨论

LSMFT是好发于股骨近端粗隆附近的良性纤维骨性病变，该病很少在病理文献中提及，2013版WHO骨和软组织肿瘤分类未将该病变归入其内[7]，国外骨病理专著则有描述[3,4]，文献中的LSMFT大多由临床和放射科报道，尚未被病理医师重视。该病变出现在文献中的名称包括LSMFT、多形性纤维囊性骨病、多形性纤维结构不良以及不典型性纤维结构不良[1,2,8]。有人认为该病变是FD的某个亚型，或是骨的其他良性纤维黏液或纤维骨性病变(如非骨化性纤维瘤、单纯性骨囊肿、骨的脂肪瘤、纤维黏液瘤、骨梗死)的非特殊性终末期退行性改变的结果。但也有人认为LSMFT是相当常见的真正的临床病理学概念，应进入标准的骨病理学教科书[9]。

　　LSMFT多发生于45岁左右的中年人，男女发病率相差无几[10,11,12]，我们的数据统计显示男性略多于女性。经复查我院17例占全年骨病例的0.59%(17/2 903)，占股骨近端骨病变的2.59%(13/501)，说明它并不罕见。LSMFT好发于股骨近端，80%位于股骨粗隆附近[10,13]。对于这种特征性发病部位的解释，有人认为与这一解剖区域易发生轻微的隐匿性骨小梁断裂有关。股骨近端是承受最大机械负荷的部位，据力量计算和测量[14]，一侧髋关节的承重力站立时是体重的2.5倍，运动时是体重的4.5～5.0倍。股骨粗隆周围是人体承受应力最大的部位，任何病理过程破坏该部位骨的完整性，都会增加该部位隐匿性骨折的风险。股骨近端是单骨性纤维结构不良最常见的部位[15]，如FD发生于这一区域，将更易发生疲劳性或隐匿性骨折，骨折的整体风险高达45%[10,16]。FD常无症状，但大多数LSMFT有病变部位疼痛不适合和轻度压痛，少量病例有局部创伤史。因此有人认为可能由于FD、非骨化性纤维瘤、单纯性骨囊肿、脂肪瘤、内生性软骨瘤等良性骨病破坏了该区域正常的骨结构，在此基础上发生部分骨小梁断裂和退行性变，最终形成LSMFT的混杂性组织学改变，因此LSFMT的病程常很长，平均发病年龄(46岁)也较大。

　　LSMFT和FD组织学和影像学的相似性和差异性在文献中已有详述[1,8,9,10,11,13,14]。Heim–Hall和Williams[17]推测LSFMT可能是FD对机械应力引起的缺血性损伤的终末期改变，是FD的创伤性变异型。应力性骨折可能导致局部缺血，引起广泛的钙化和骨化。Corsi等[18]提到部分FD可见囊性退变，退变区域有大量噬脂细胞及黏液变性，这些病例可能最终演变为LSMFT。近年来的研究表明，无论多骨或单骨FD都存在GNAS基因激活性突变[19]。而Matsuba等[11]则在3例组织学诊断为LSMFT的病例中检测到GNAS R201基因突变，从基因水平上证明LSMFT可能是FD的继发性改变。我们的17例LSMFT病例中，4例有FD向LSMFT过渡的组织学表现，既有少量FD特征性的编织骨和梭形细胞，又有纤维黏液性少细胞区、多灶性泡沫状组织细胞、囊性成分以及不规则成骨和Paget样骨形成。提示至少部分LSFMT病例可能是由FD演变而来。

　　在LSMFT中，除有FD残留成分外，可能还有脂肪瘤、单纯性骨囊肿、非骨化性纤维瘤或内生性软骨瘤的残留组织。我们在4例LSMFT中发现有单纯性骨囊肿的囊壁样成分，与文献描述一致[17]。1例原诊断为跟骨脂肪瘤，复查后发现与脂肪瘤不同的是，MRI显示肿瘤外周带T2W压脂低信号，中央区域T2W压脂高信号，镜下既有脂肪瘤样区域，又有纤维、黏液、不规则钙化、Paget样骨形成，提示该例足骨LSMFT可能由脂肪瘤坏死后演变而来。Kransdorf等[10]也曾报道过类似病例。

　　如果LSMFT代表了FD、脂肪瘤、非骨化性纤维瘤、内生性软骨瘤或单纯性骨囊肿等良性骨病在缺血或隐匿性骨折后的终末期改变，那么恶性变的风险应该很低。文献报道，纤维结构不良有0.5%恶变风险[20]。但Kransdorf等[10]报道，有10%(15/95)的LSMFT发生恶性变(肉瘤合并部分区域为LSFMT)。2013版WHO骨和软组织肿瘤分类[7]的普通型骨肉瘤的流行病学一节中也提到LSMFT偶可恶变为骨肉瘤。Gilkey[9]回顾既往8年的骨病例，只有1例肉瘤伴有LSMFT。与Heim–Hall和Williams[17]及Gilkey[9]的意见一致，我们也认为Kransdorf可能高估了LSMFT恶变的几率。我们并未发现LSFMT发生恶变的病例，当然也可能与我们总结的病例不多，随访时间短有关。

　　虽然LSMFT形态多样，与FD、脂肪瘤、单纯性骨囊肿等多种良性骨病有关联，但上述良性骨病均缺乏LSMFT的黏液样间质、广泛的钙化和Paget样骨形成。LSMFT最主要的鉴别诊断是骨梗死。骨梗死是由于骨局部血循环障碍所致，多位于长骨干骺端、骨干，常呈多发性或对称性分布。X线、CT影像学显示死骨不全吸收形成的不规则低密度区，与不规则新生骨形成的斑点状高密度影混合性改变，边缘密度高，呈蜿蜒走行。MRI表现颇具特征，T1W梗死灶中央和周围正常的骨髓组织信号相仿，均呈中等或低信号，梗死灶边缘为迂曲的低信号带。T2W中央部分仍与相邻骨髓组织类似，梗死灶边缘则为迂曲的高信号带，称'双轨症'。而LSMFT的MRI显示为特征性T1W相对均匀信号，T2W压脂明显高信号影。骨梗死的组织学形态以宿主骨和骨髓脂肪组织缺血性坏死为主，可伴有泡沫状组织细胞反应，但缺乏黏液纤维性间质、瘤样脂肪组织增生和Paget病样增生性骨。

　　总之，我们认为LSMFT是一类有着独特的发生部位和影像学改变的良性骨病，组织学表现也有特征性。该病变在日常病理诊断工作中并不少见，应给予重视。

　　参考文献：
　　[1]RagsdaleBD, SweetDE. Bone[M]//HensonDE, Albores–SaavedraJ. The pathology of incipient neoplasia. Philadelphia: Saunders, 1986: 381–423.
　　[2]RagsdaleBD, SweetDE, VinhTN.Radiology as gross pathology in evaluating chondroid lesions[J]．Hum Pathol, 1989，20(10)：930–951.
　　[3]NielsenGP, RosenbergAE. Diagnostic pathology: bone[M]. Utah: Amirsys, 2011: 320–324.
　　[4]DeyrupAT, SiegalGP. Practical orthopedic pathology: a diagnostic approach[M]. Philadelphia: Elsevier, 2015：169–171.
　　[5]ManasterBJ, PetersilgeCA, RobertsCC, et al. Dianostic imaging: musculoskeletal non–traumatic disease[M]. Philadelphia: Amirsys, 2010.
　　[6]喻林，王坚．软组织肿瘤的新类型和新亚型[J]．中华病理学杂志，2013，42(9)：628–633．DOI：10.3760/cma.j.issn.0529–5807.2013.09.016.
　　[7]FletcherCD, BridgeJA, HogendoornPC, et al. WHO classification of tumours of soft tissue and bone[M]. Lyon: IARC Press, 2013.
　　[8]RagsdaleBD.Polymorphic fibro–osseous lesions of bone: an almost site–specific diagnostic problem of the proximal femur[J]．Hum Pathol，1993，24(5)：505–512.
　　[9]GilkeyFW.Liposclerosing myxofibrous tumor of bone[J]．Hum Pathol，1993，24(11)：1264.
　　[10]KransdorfMJ, MurpheyMD, SweetDE.Liposclerosing myxofibrous tumor: a radiologic–pathologic–distinct fibro–osseous lesion of bone with a marked predilection for the intertrochanteric region of the femur[J]．Radiology，1999，212(3)：693–698.
　　[11]MatsubaA, OgoseA, TokunagaK，et al.Activating Gs alpha mutation at the Arg201 codon in liposclerosing myxofibrous tumor[J]．Hum Pathol, 2003，34(11)：1204–1209.
　　[12]RothschildB, Ulrich–BochslerS, RuhleF．When is a geode not a geode: when LSMFT？[J]．Rheumatology (Oxford), 2001，40(6)：706–707.
　　[13]MurpheyMD, CarrollJF, FlemmingDJ, et al.From the archives of the AFIP: benign musculoskeletal lipomatous lesions[J]．Radiographics, 2004，24(5)：1433–1466.
　　[14]RydellN．Biomechanics of the hip–joint[J]. Clin Orthop Relat Res, 1973，92：6–15.
　　[15]KransdorfMJ, MoserRP, GilkeyFW.Fibrous dysplasia[J]．Radiographics, 1990，10(3)：519–537.
　　[16]CampbellRM. Problem injuries in unique conditions of the musculoskeletal system[M]//RockwoodCA, WilkinsKE, BeatyJH. Fractures in children. Philadelphia: Lippincott–Raven, 1996：167–320.
　　[17]Heim–HallJM, WilliamsRP.Liposclerosing myxofibrous tumour: a traumatized variant of fibrous dysplasia? Report of four cases and review of the literature[J]．Histopathology，2004，45(4)：369–376.
　　[18]CorsiA, De MaioF, IppolitoE, et al.Monostotic fibrous dysplasia of the proximal femur and liposclerosing myxofibrous tumor: which one is which？[J]．J Bone Miner Res, 2006，21(12)：1955–1958.
　　[19]BiancoP, RiminucciM, MajolagbeA, et al.Mutations of the GNAS1 gene, stromal cell dysfunction, and osteomalacic changes in non–McCune–Albright fibrous dysplasia of bone[J]．J Bone Miner Res, 2000，15(1)：120–128.
　　[20]YabutSM, KenanS, SissonsHA, et al.Malignant transformation of fibrous dysplasia. A case report and review of the literature[J]．Clin Orthop Relat Res, 1988，228：281–289.