胰腺腺鳞癌研究进展

binho900 2017-04-19

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胰腺腺鳞癌（adenosquamouscarcmoma，ASC）又称胰腺黏液表皮样癌（mucoepidermoid carcinoma）、胰腺棘皮癌 (adenoacanthoma)，是一种临床罕见的胰腺外分泌肿瘤，约占胰腺恶性肿瘤的 2. 1%，恶性程度高，预后很差。

病理学上肿瘤由导管腺癌成分和鳞状细胞癌成分混合构成，临床表现与胰腺导管腺癌类似，术前确诊较困难，预后差。自 1907 年 Herxheimerd 最先报道以来，全球共有 700 余例报道。本文就 ASC 的研究进展作一综述。

一、流行病学

ASC的真实发病率很难确定，因为病变往往较大，不可手术切除，难以得到最终确诊。由于很多患者并没有进行手术或尸检，仅限于手术病例的分析可能并不完全反映真实的发病率。Cubilla 等对 406 例胰腺外分泌肿瘤患者的尸检研究发现，ACS 的比例为 4%。大宗研究表明 ACS 男性患者多于女性 (1.2：1)，平均发病年龄(66.6 ±12.1) 岁，白种人多见。

二、病理

1．组织学来源：正常胰腺组织中不含鳞状细胞成分，在慢性胰腺炎、放置胆管或胰管支架导致的鳞状上皮组织转化、原发性或继发性胰腺肿瘤等患者中才可能出现不典型的鳞状上皮。

ASC的起源目前有如下学说：(1) 胰管腺上皮在慢性胰腺炎反复炎性刺激或肿瘤阻塞后发生鳞状组织转化；(2) 碰撞理论 (collision theory)：腺癌和鳞癌碰巧同时发生，电镜下腺鳞癌具有两种完全不同的细胞成分，腺癌细胞有丰富的内质网和成熟的高尔基体及分泌小泡，鳞癌细胞中内质网很少，多见束状的张力丝，但目前还没有腺癌、鳞癌间移行的报告；

(3)原始多能干细胞向腺上皮或鳞状上皮分化发展的结果，免疫组化染色表明腺癌和鳞癌细胞中均有不同程度 CA19-9、ST439、细胞角蛋白的阳性表达。也有学者发现在胰腺原位癌中存在鳞状组织转化。

2．大体及镜下特点：大多数 ASC 位于胰腺的头部，也可位于胰腺体、尾，甚至整个胰腺。在病灶中同时存在胰腺导管腺癌和鳞癌的成分，其中鳞癌生长较快，易发生坏死、囊变，腺癌很少发生坏死，常产生黏液。主要的病理学特点是腺癌细胞群中混有不同数量的鳞癌细胞，原发灶和转移灶表现出相同的特征。

切除的大体标本为淡棕褐色至淡黄色，通常与正常的胰腺实质界限不清。镜下见肿瘤包括腺上皮细胞和鳞状上皮细胞，前者有导管或腺体结构且伴有大量细胞内外黏蛋白；后者是以不规则和浸润性的实性瘤巢或带有明显的细胞边界、细胞间桥、不透亮的嗜伊红染色的胞质、不同程度角化的多形编织状细胞为特征。

有学者将胰腺外分泌部的鳞状细胞占肿瘤的 30% 以上作为 ASC 的诊断标准，但多数学者认为只要含有鳞癌成分的胰腺导管腺癌即可诊断为 ASC。

三、基因突变

常见的突变基因中，已确定和ASC 相关的有 K-ras2、p16/CDKN2a、TP53 和 DPC4/MAD4。Kardon 等对 13 例 ASC 的研究表明 K-ras 癌基因突变的患者平均存活 8 个月，而野生型患者只存活 7 个月。Murakami 和 Campman 等也有类似发现。因此，ASC 患者 K-ras 基因突变可能提示较高的生存率。

最近，Brody等在 8 例 ASC 中还发现 K-ras2 基因突变、p16 蛋白的损失、DPC4 蛋白损失、核 p53 的强阳性、E-cadherin 的丢失或减少、表皮生长因子受体过度表达和鳞状成分 p63 染色阳性。

四、临床表现

ASC与胰腺导管腺癌相似，好发于胰头部位 (44. 6%）。早期症状不明显，晚期临床表现与肿瘤部位密切相关，可表现为腹痛、黄疸、体重下降、纳差等。临床上常见的并发症有糖尿病、上消化道出血、侵犯十二指肠导致狭窄、凝血功能障碍等。

1．诊断：Kardon 等报道的 25 例 ASC 中 84% 患者 CA19-9 升高，74% 患者 CEA 升高。类似的个案报道很多，但是 CA19-9 和 CEA 并不具有特异性，仅具有参考意义。

ASC的影像学表现与胰腺导管腺癌不易区分。孙琦等对 7 例 ASC 研究认为，其 CT 特征包括：(1) 肿瘤为囊实性，实性部分在平扫呈低或等密度，增强动脉期轻度强化，门静脉期明显强化，囊性部分在增强前后均呈低密度；(2) 囊性区周围多有不规则“卫星”小囊；(3) 囊性区内无分隔；(4) 伴有胰胆管扩张，部分伴胰腺萎缩；(5) 胰外侵犯和血管浸润多见。

Murakami和 Rahemtullah 等报道，通过 ERCP 或术前 CT 引导下的细针穿刺抽吸胰液进行细胞学检查有助于术前诊断。但 Lozano 等认为，内镜超声 (EUS) 或 CT 引导下细针穿刺细胞学检查可能会导致肿瘤腹腔内种植转移和胰漏的发生。

Kuji等报道，鳞癌成分有高镓摄入的特性，故镓核素扫描有助于 ASC 的诊断。也有研究发现，ASC 可产生类甲状旁腺激素样蛋白 (PTHrP) 而升高血钙，但是否有诊断价值还不清楚。

2．鉴别诊断：ASC 主要与胰腺导管腺癌相鉴别，但两者极其相似，均具有恶性肿瘤的表现。前者肿块边界不清，密度不均，多有周围邻近结构的受侵，当出现中央坏死、厚壁样囊变，囊内黏液样密度，或胰腺小病灶、大转移时可作为有效的鉴别点。

后者为乏血供性肿瘤，一般无明显强化，无坏死囊变，常伴有胰管扩张等特点。术前鉴别诊断 ASC 和胰腺导管腺癌目前仍然十分困难，基本上均为术后病理才能确诊。

五、治疗

1．外科手术治疗：虽然 ASC 具有鲜明的病理特点，目前所采用的治疗策略却和腺癌患者相似。Smoot 等对所有 1985 至 2003 年之间 23 例 ASC 病例进行了回顾性研究，其中 12 例行根治性手术切除，11 例行姑息治疗。

根治性切除组中位生存期为8 个月，姑息治疗组仅 4.8 个月。Kobayashi 等报道了 1980 年至 2007 年之间接受手术治疗的 39 例 ASC，术式为胰十二指肠切除术 (PD)，包括保留幽门的 PD(76.9%)，胰体尾(20. 5%) 和全胰切除术(2.6%)，整体的 1、2 和 3 年生存率分别为 25.5%、14% 和 14%。

2．放疗和化疗：虽然少数研究表明术后化疗可改善生存率，但目前没有对腺鳞癌患者的使用标准辅助治疗方案的任何标准，虽然切除后辅助化疗，展示出一种适度的改善。Voong 等研究了 39 例切除 ASC 后辅助放化疗的患者预后，发现接受了氟尿嘧啶、吉西他滨或卡培他滨这类药物和平均剂量为 5 040 cGy 的（范围 4 500 -5 000 剂量）放疗的患者，生存率有较大提高。但 Katz 等的 95 例较大样本量研究发现，辅助放化疗并没有提高 ASC 生存率。因此，针对 ASC 放化疗的效果还有待进一步证实。