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2015年3月26日，日本制药巨头武田(Takeda)的糖尿病新药Zafatek (trelagliptin succinate，曲格列汀琥珀酸盐)获日本卫生劳动福利部(MHLW)批准，用于2型糖尿病的治疗。Zafatek是一种超长效二肽基肽酶IV (DPP-4)抑制剂，为全球上市的首个每周口服一次的降糖药，而市场上同类DPP-4抑制剂需要每天口服一次，其“超长待机”的用药优势无疑将为糖尿病患者提供了更为方便的治疗选择。
1 基本信息 名称：曲格列汀琥珀酸盐；Zafatek 分子式：C22H26FN5O6 分子量：475.47 CAS号：1029877-94-8 结构式： 表1、原研制剂性状组成 在人体进食后血糖会升高，此时小肠会分泌肠促胰素。肠促胰素可以促进胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，因此可以达到降低血糖的效果。但是肠促胰素在体内很快会被一种称为“DPP-4”的酵素分解。曲格列汀作为DPP-4抑制剂，用处就是抑制DPP-4酵素对肠促胰素的分解，以此来持续的促进胰岛素的分泌，持续的抑制胰高血糖素的分泌，以达到降低血糖的目标。 一项纳入了357例2型糖尿病患者的随机、双盲、活性药物对照、平行组参与、非劣效性的III期临床试验中，病人分成三组：曲格列汀组(100mg，一周一次)，阿格列汀组(25mg，一天一次)和安慰剂组。经过24周的连续给药，结果显示糖化血红蛋白浓度(HBA1c)和空腹血糖浓度曲格列汀组和阿格列汀组均显示出非劣效性。安全性方面，主要不良反应为鼻咽炎，大多数的不良反应都很温和，曲格列汀组未见低血糖事件出现，耐受性良好。
2 原研武田专利布局 小结： (1)化合物专利保护了用于DPP-IV和其他S9蛋白酶的化合物，该专利在日本延长保护至2029.2届满，美国专利延长保护至2028.6.27届满，EP专利因SPC延长保护至2028.9届满。中国同族原案被驳回，武田公司根据原案进行了7个分案申请，其中CN102127053A视为撤回后又请求恢复继续审查外，其他分案或被驳回，或经复审后仍不具有创造性，其授权前景比较渺茫。 (2)工艺专利权利要求保护了曲格列汀的制备方法。该专利目前在日本、美国、欧洲获得授权，日本和欧洲保护至2026.9.15届满，美国因延长保护至2028.5.23届满。中国同族原案被驳回，分案视为撤回。 (3)制剂专利权利要求保护了曲格列汀或其可药用盐的制剂，权利要求中仅限定了活性成分的含量范围，其含量基本覆盖了常见的给药剂量，该专利有效地弥补了化合物专利被驳回所带来的不利影响。 (4)晶型专利权利要求保护了琥珀酸曲格列汀的晶型，以及制备该晶型的方法。该专利目前在日本、美国、欧洲和中国等都获得授权，保护至2027.11.29届满，美国因延长保护至2030.1.1届满。 尽管武田从多方位角度对琥珀酸曲格列汀实施专利战略，但实际上在中国所获得的保护权利相对较弱。其化合物、工艺专利都未获权，仅通过制剂和晶型专利实现了对该化合物的独占。国内仿制药企业想要提前上市，需要规避上市晶型，或开发出新的晶型，并充分注意其他专利对本品的开发限制。
3 原研武田制备工艺 以2-溴-5-氟甲苯为起始原料，在氰化亚铜的作用下直接发生亲核取代反应，用氰基取代溴，在CCl4中在回流状态下以AIBN(偶氮二异丁腈)为引发剂，在NBS (N-溴代丁二酰亚胺)的作用下发生苄基位溴取代反应，再与3-甲基-6-氯代尿嘧啶发生取代反应，与2-氨基哌啶盐酸盐发生亲核取代反应得到化合物曲格列汀。通过该合成工艺制备得到曲格列汀的总收率在17％左右。 (数据来源：CN101360723A) |
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