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靶向治疗药物:EGFR治疗转移性结直肠癌的发展历程

 ywqnqysy 2017-04-22

编译:月下荷花 来源:肿瘤资讯

近几十年来转移性结直肠癌(mCRC)的生存明显改善,依立替康、奥沙利铂、卡培他滨、靶向VEGF和EGFR的治疗、瑞格非尼以及TAS102等药物功不可没,中位生存超过30个月。日本的Miyamoto教授在Int. J. Mol. Sci杂志上发文,详述了mCRC治疗主力军EGFR靶向治疗的发展历史,耐药机制以及针对耐药的新药研发。靶向治疗药物:EGFR治疗转移性结直肠癌的发展历程

抗EGFR抗体的临床进展

西妥昔单抗和帕尼单抗均作用于EGFR胞外区域,抑制下游RAS-RAF-MEK-ERK通路。二药与FOLFIRI或FOLFOX联合治疗野生型RAS mCRC有效,二药区别在于蛋白特征和种属差别,此外西妥昔单抗还可通过介导抗体依赖细胞毒作用发挥抗肿瘤作用。ASPECCT研究显示帕尼单抗作用不逊于西妥昔单抗,二者对化疗耐药KRAS外显子2野生型mCRC的OS相似,不过帕尼单抗组的3/4级低镁血症发生率更高。靶向治疗药物:EGFR治疗转移性结直肠癌的发展历程

RAS状态对抗EGFR治疗的影响

最初拟采用EGFR表达作为抗EGFR治疗的预测标志,然而事与愿违,BOND研究显示EGFR强度与客观治疗反应(ORR)无关。后来发现KRAS基因外显子2中12和13密码子突变可致抗EGFR治疗耐药,突变导致RAS-RAF-MEK-ERK途径的结构性活化。40%的mCRC可检测到KRAS突变,原发灶与转移灶间突变一致性很高。

现在已证实KRAS外显子3、4或NRAS外显子2、3、4的低频突变也可介导抗EGFR治疗耐药,因此无RAS突变患者才更可能从治疗中获益。PRIME研究中无KRAS外显子2突变的患者中17%有上述低频突变,患者对帕尼单抗缺少治疗反应,PFS和OS更差,CRYSTAL和OPUS研究也证实了这一结果。

KRASG13D 突变

临床前研究和回顾性研究显示 KRASG13D突变患者可能获益于西妥昔单抗治疗,De Roock报告此种患者与其它KRAS突变患者相比,西妥昔单抗治疗可延长OS。CRYSTAL和OPUS的荟萃分析显示 KRASG13D 突变亚组患者接受西妥昔单抗+化疗与化疗相比,能改善PFS和治疗反应率。鉴于此进行了二项前瞻性II期研究,但未能证实西妥昔单抗单药或与依立替康联合在KRASG13D突变mCRC中的活性。因此目前并不常规推荐 KRASG13D突变患者进行抗EGFR治疗。靶向治疗药物:EGFR治疗转移性结直肠癌的发展历程

一线抗EGFR治疗与贝伐单抗治疗

一线是贝伐单抗还是抗EGFR抗体与化疗联合更佳的争论一度甚嚣尘上,FIRE-3、CALGB/SWOG 80405和PEAK研究直接对二者进行了比较。FIRE-3研究中比较FOLFIRI+贝伐单抗和FOLFIRI+西妥昔单抗,西妥昔单抗组的OS更长,但二组的PFS几乎一致,PEAK研究比较了FOLFOX+帕尼单抗和FOLFOX+贝伐单抗,结果与FIRE-3类似。

CALGB/SWOG 80405 研究未证实西妥昔单抗或贝伐单抗与化疗联合在PFS和OS上孰优孰劣,不过西妥昔单抗组的治疗反应率更高。一项meta分析显示一线EGFR抑制+化疗在OS和ORR上较贝伐单抗+化疗获益更多。PARADIGM研究正在进行中,比较帕尼单抗+ FOLFOX与贝伐单抗+FOLFOX。

原发肿瘤位置是mCRC的预后和预测标志

野生型RAS mCRC的原发肿瘤位置的预后和预测作用也是探讨热点。CRYSTAL研究回顾性分析显示右半肿瘤采用FOLFIRI+西妥昔单抗治疗的PFS和OS明显差于左侧,左侧肿瘤在FOLFIRI基础上加入西妥昔单抗能明显改善PFS、OS和ORR,而右半肿瘤加入西妥昔单抗的获益有限。

FIRE-3研究中比较的是FOLFIRI+西妥昔单抗和FOLFIRI+贝伐单抗,结果左半肿瘤西妥昔单抗治疗的OS优于贝伐单抗,PFS和ORR无显著差别;右半肿瘤无论是OS还是PFS、ORR均无显著差别。多元分析显示原发肿瘤部位与治疗模式间存在明显的相互作用。

上述结果证实了原发肿瘤位置的预后和预测作用,右半肿瘤在西妥昔单抗治疗中获益不多,而左半肿瘤则明显获益,差别可能源于分子/遗传学/胚胎/流病学的差别。例如右半结肠癌与BRAF突变、DNA甲基化、过突变的CMS亚型相关,需要进一步的分子和遗传学分析研究。

抗EGFR治疗耐药机制

RAS野生型 mCRC初始对抗EGFR治疗有反应者,大部分最终会因抗EGFR治疗耐药而疾病进展,几个标志和途径与耐药发生相关。EGFR活化后的二个主要下游效应途径是RAS-MAPK和PI3K-AKT-mTOR,与细胞生长和增殖有关。

ctDNA研究发现抗EGFR治疗对几乎检测不到的低频KRAS突变克隆具有选择作用。BEAMing技术在极小量ctDNA中就可检测到体突变,Morelli采用该技术研究发现抗EGFR治疗耐药后,最初为KRAS野生型的患者中44%发生获得性突变,非典型KRAS密码子61和146突变更常见,其中35%原本就具有低频突变克隆,说明在未治疗的原发肿瘤中即已存在耐药突变,这就要求更敏感的突变检测技术以选择最可能获益抗EGFR治疗的患者。

第二种耐药机制是EGFR的胞外区域(ECD)发生突变,阻止药物与受体结合。虽然抗EGFR耐药后的继发EGFR突变极少见,但Montagut等发现获得性EGFR突变S492R,并证实其与西妥昔单抗耐药相关。S492R位于EGFR的ECD,形成大的侧链干扰西妥昔单抗结合,该研究中一例EGFRS492R突变患者在西妥昔单抗耐药后对帕尼单抗仍有治疗反应,体外研也究证实了这一结果。

一些新型EGFR抑制剂能克服EGFR ECD耐药突变,Sym004是二种抗EGFR单抗的混合物,靶向EGFR ECD不同表位,介导快速的EGFR内聚化和降解。临床前研究显示卓越的抗肿瘤活性。MM-151是三种单抗混合物,能同时与不同的EGFR表位结合,保证其抗肿瘤作用的充分实施。

PI3K/AKT/mTOR途径活化也是EGFR抑制剂耐药的重要机制, PIK3CA 突变发生率10%–20%,主要位于外显子20和9,结构性活化下游信号。回顾性研究显示PIK3CA突变预测抗EGFR治疗耐药的结果互有矛盾,另有一系统综述则显示 PIK3CA突变 与抗EGFR治疗耐药可能相关,表现为PFS减少趋势和明显的OS缩短。

RAS 和BRAF 野生型mCRC抗EGFR治疗耐药的可能机制还包括 c-MET和 ERBB2畸变,通过旁路机制致获得性耐药。以往研究显示c-MET和其配体HGF既有原发也有继发耐药,全外显子和ctDNA检测均可诊断c-MET 异常,一旦发现可在对抗EGFR治疗有反应的患者中尽早启动c-MET抑制治疗。ERBB2基因扩增加是另一个抗EGFR治疗耐药的获得性驱动改变,因此联合抗EGFR 和ERBB2治疗可能有获益。

结直肠癌中的BRAF突变

EGFR介导的MAPK途径由RAS活化,BRAF 在此途径中亦发挥重要作用,5%-10% 的mCRC存在BRAF体突变,V600E最常见,导致MAPK途径结构性活化,并不依赖RAS活性 。BRAF突变与RAS突变相互排斥, BRAFV600E 突变结直肠癌具有近端、高龄、女性、MSI 、CIMP、高级别和粘液性癌等特点,BRAF 突变与mCRC不良预后相关,同时BRAF具有预测作用,患者不能从抗EGFR治疗中获益,因此不推荐BRAF突变患者使用西妥昔单抗和帕尼单抗。

联合BRAF抑制剂的治疗

BRAF 突变多见于黑色素瘤,超过60%,因此抑制BRAF激酶活性可使黑色素瘤患者获益,威罗非尼和达拉非尼治疗黑色素瘤的反应率为50%,然而BRAF抑制剂单药治疗 BRAFV600E突变mCRC无效。临床前研究显示BRAF抑制剂与其上游受体抑制剂联合能改变BRAF突变mCRC的疗效,临床研究评估亦显示结果改善。

尽管联合治疗能在最初阻止BRAF突变mCRC获得性耐药的发生,但最终还会发展为继发耐药,MAPK途径基因的改变,包括KRAS扩增、BRAF扩增和MEK1突变都可能与肿瘤耐药相关。ERK抑制剂具有抑制MAPK途径的能力,能克服现已鉴定的所有BRAF突变mCRC的获得性耐药,这说明ERK抑制剂可能是未来BRAF突变mCRC的主要治疗选择。

结语

EGFR靶向药物直接作用于癌症细胞,其作用受RAS-RAF-MEK-ERK途径的多种耐药突变影响,现有多个研究正在尝试明确哪种治疗疗效最佳。液体活检和NGS技术有助于鉴定、监测抗EGFR治疗耐药的预测标志。进一步明确抗EGFR耐药机制有助于研发更有效的治疗策略以克服获得性耐药。

参考文献

http://www./1422-0067/18/4/752/htm


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