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通过今天的文章，你将会了解： ⊙常规重复经颅磁刺激（rTMS）模式中的低频和高频分别能对大脑产生什么样的生理效应？ ⊙除了rTMS模式，还有其他不同的刺激模式吗？ ⊙rTMS的治疗效果会受到哪些因素的影响？ 本文将结合重复经颅磁刺激（rTMS）临床治疗指南（2014年）中与rTMS作用机制相关的内容，对以上问题进行探讨。 rTMS临床治疗指南（2014年）是什么？ 重复经颅磁刺激（rTMS）临床治疗指南是由欧洲的专家团队基于2014年3月以前发表的rTMS治疗各类疾病的临床研究证据编写而成，为rTMS的临床应用提供了循证基础以及使用指南。 想了解rTMS原理相关内容，看这里：“rTMS临床治疗指南（2014年）——以循证医学为基础” 【基于循证医学的rTMS临床治疗指南（2014年）】  Pascual-Leone等人（1992）是首批研究rTMS对皮层兴奋性影响的团队，其研究表明20个频率超过2Hz的连续TMS脉冲刺激，能显著提高运动诱发电位（MEP）的波幅，也就是增加了皮层兴奋性。后续，在健康被试中开展的关于MEP测量的不同研究中发现了一些貌似能产生共识的结果，即低频刺激（≤1Hz）产生“抑制”效应，高频刺激（≥5Hz）产生“兴奋”效应。在这些常规的刺激范式之后，又发展出了多种不同的新型TMS刺激模式以改变皮层的兴奋性。其中，最常见的就是“θ爆发刺激（Theta burst stimulation，TBS）”模式，TBS模式又可分为连续刺激（cTBS）或间隔刺激（iTBS）两种形式，在健康被试M1区上施加cTBS或iTBS后，根据MEP大小的改变，发现cTBS产生了“抑制”效应，而iTBS产生了“兴奋”效应。 【rTMS模式与TBS模式示意图】 这种刺激的二元效应（低频rTMS及cTBS的“抑制”vs. 高频rTMS及iTBS的“兴奋”），与动物试验中发现的海马体或小脑中突触传导的长时程增强（LTP）及长时程抑制（LTD）是十分相似的。然而，这种二元效应并不能完全解释TMS的作用机制，有些证据表明高频和低频rTMS的兴奋与抑制效应是可以相互转换的。例如，即便运动皮层上出现的效应是抑制的，只要将刺激的时间延长为之前的2倍，就能够将抑制的效果转变为兴奋，反之亦然。 rTMS模式中的抑制和兴奋效应背后所蕴含的机制，也应该被视作一种相对而言的对立，而非绝对的对立，因为在高频rTMS刺激之后的MEP增加很有可能是由γ-氨基丁酸（GABA）介导的皮质内抑制的降低所导致的（因此抑制了原本的抑制），而不是直接由运动皮质兴奋性的增加所导致。相反的，低频rTMS可通过GABA-B受体的传递而增强对皮层抑制的控制，因为低频刺激延长了皮层静息期，这种延长可在健康被试及患有运动障碍的患者身上观察到。
最近的一项研究发现，通过MEP大小反映出的iTBS的兴奋效应及cTBS的抑制效应在不同人之间是有很大变化的，这种变化可能是由TMS脉冲激活的神经网络的差异所致。此研究还表明，在某一位置进行刺激时，不同的神经网络在一个TMS刺激串内被激活的时间也是不同的。这或许能解释为什么一个rTMS刺激串以5Hz的频率在M1区进行刺激，能根据是否以连续或间隔的形式进行而产生增强或减弱皮层兴奋性的效果。因此，在比较使用不同刺激模式的研究时，即便那些被大多数人认为是“兴奋”或“抑制”的刺激形式，也应该谨慎使用，尤其是涉及到TBS模式。 被试在进行TMS刺激前的皮层兴奋性基线水平，是个体间及个体内产生的rTMS效果的重要来源。这也可以解释为什么rTMS产生的皮质内抑制的效果更依赖于个体的皮层兴奋基线水平而非刺激的频率。例如，当皮层兴奋性被之前的经颅直流电刺激（tDCS）所降低，此时低频rTMS所产生的“抑制”效应会更加明显。总的来说，之前的神经细胞活动会对后续的神经可塑性的改变产生调节作用。因此，在评估同一类rTMS刺激模式的临床或生理效应时，应将与疾病相关的可塑性、药物治疗以及年龄、性别、基因等可能影响因素纳入考虑。
从治疗及康复的角度来说，rTMS刺激之后导致的临床改变的持久度是令人关注的主要部分。治疗后效果的持续时间随着刺激脉冲数量的增加而增加，在rTMS一个疗程结束后，其效果可能会持续几分钟、几小时、甚至是几天的时间。而这种后期疗效的保持，与动物实验中发现的由重复高频电刺激导致的突触效能（LTP）的长期增强是相似的。不过，需要注意的是，rTMS所带来的长期疗效，也有可能是由安慰剂效应导致的。 除了以上谈及的方面，rTMS治疗是否有效，还与刺激时所设置的各项参数有关。例如，2007年，在美国及澳大利亚开展的一项关于rTMS治疗抑郁症的大样本多中心临床研究项目，发现rTMS抗抑郁的效果显著，从而推动了美国药监局（FDA）批准rTMS作为治疗抑郁症的手段在美国使用。同年，一项在德国和澳大利亚开展的多中心研究，同样是采用10Hz的rTMS刺激左侧背外侧前额叶以治疗抑郁症，却没有得到与以上研究相同的实验结果，而是发现rTMS治疗抑郁症的效果与安慰剂组没有显著差异。 事实上，刺激参数设置的不同可能是造成以上两个实验研究结果差异的原因之一，包括刺激强度（120% vs. 110% RMT），线圈的位置（M1区前5cm vs. F3），一个刺激串持续时间（4s vs. 2s），刺激串间隔时间（26s vs. 8s），每一次治疗的刺激总数（3000 vs. 2000），每一次治疗的总时间（37.5 min vs. 16.6 min），治疗持续时间（4-6周 vs. 3周），以及是否配合药物治疗（无药物治疗 vs. 配合抗抑郁药物）。因此，在比较rTMS研究中出现的结果时，应该对研究方法中涉及到的细节进行细致的考量及分析。同时，这也意味着需要对rTMS操作人员进行严格的培训。 小 结
总之，rTMS的疗效受到多重因素的影响，为了得到更好的治疗效果，规范化的操作是非常重要的。 参考文献 1. Lefaucheur JP, et al. Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) [J]. Clinical Neurophysiology, 2014. 2. Rossini PM, Barker AT, Berardelli A, Caramia MD, Caruso G, Cracco RQ, et al. Non- invasive electrical and magnetic stimulation of the brain, spinal cord and roots: basic principles and procedures for routine clinical application. Report of an IFCN committee. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 1994, 91: 79–92. |
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