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作者介绍：杨劲 中国药科大学 一、仿制药一致性评价体系：四种方法 FDA2014版BE指导原则 第五种评价方法：比格犬PK试验：无伦理困扰 临床前处方优化方法：Beagle犬生物利用度试验 ★比格犬PK并不能精确反应体外溶出速率，也不能精确预测人体吸收速度 ★Beagle犬PK试验的价值：三能 –缓释效果是否类似？ (不是等效) –是否有突释现象？具体到每条Beagle犬的数据 –释药是否完全？ ★对Beagle犬PK试验落空的预期：三不能 –不能提供人体等效性结论！ –不能判断药物释放速率的优劣（处方优化的关键） –不能依据Beagle犬血药浓度明确人体临床意义(种属差异) 二、体外溶出试验的重要性 操作方便快捷，花费少，可以对每批产品进行溶出试验 重现性好，具有潜在的制剂分辨力，具有潜在的BE试验预测力 临床疗效的物质基础——人体BA/BE ★临床效应的替代指标：关键证据(没有讲“金标准”) – 绝大多数药物口服给药后，经血液循环转运到达起效部位 – 相似的血药浓度，可以保证相似的疗效 – 国际上监管部门均采用人体BA/BE作为仿制药物上市批准证据 ★优点 – 和临床试验相比，效费比较高 ★不足 – 由于伦理、时间、经费等的限制，无法对每批药品进行BA/BE试验 分辨力和预测力(体内外结果同步，IVIVC) In vitro–in vivo correlation (IVIVC) ★一种具有预测能力的描述性数学模型,描述体外释放的程度和速率与体内相应的应答之间的关系, 如血药浓度、药物体内吸收量 ★如何建立？如何应用？ 1、优化溶出试验条件(Level A) 2、确定处方/工艺 IVIVC的建立：预判 ★2015年AAPS J发表FDA的统计结果：成功应用极其稀少 – 1996年~ 2014年：FDA总共只收到14个IVIVC申请，用在缓释制剂处方/生产地点/溶出条件变更 – 11个数据被拒绝，3个数据被接受，3个中只有1个达到了目的 ★比较容易建立IVIVC – 释放过程是整个吸收过程的限速步骤 – 药物在胃肠道内或胃肠道壁不发生或只发生少量降解或代谢 – 在不同生理状态下,胃肠道对药物的吸收没有显著变化 ★比较难以建立IVIVC – 个体差异较大或者受疾病状况影响较大的药物 – 生物粘附制剂等难以通过体外方法模拟 The AAPS Journal, Vol. 17, No. 4, July 2015 Applications of In Vitro–In Vivo Correlations in Generic Drug Development: Case Studies FDA对体外溶出试验的态度：以病人为本 ★对溶出度“又爱又恨” – “爱它”是因为能有效测量药物离开制剂的速度，是最高效快捷的方法 – “恨它”因为它经常出错，经常和体内没有相关性 ★溶出标准等质量标准的建立，依据？ – 有观点：一味地提高体外溶出度的相似性，以提高BE试验的通过率 – 溶出标准以前往往是武断建立的，而不是和病人的临床终点联系在一起。 – 仿制药质量高不高，不是看标准高不高，而是看对病人的效果有没有差别 – 溶出度标准的建立，第一基于科学，第二以病人为本 – 应根据BCS分类系统的类别，与人体生物等效性的相关性进行相应研究，不同BCS分类采用不同的控制策略。 从车间到病床建立关联，体现以病人为本，为质量标准(溶出标准)的制定提供依据 吸收的复杂vs 体外溶出试验的简单 BE试验几种可能的结果 三、生物不等效风险 ★生物等效性(Bioequivalence, BE) – 在一个合理设计的试验中，在相同试验条件下，服用相同摩尔剂量的药学一致或药学可替代的药剂， 其活性成分或组分到达作用部位的速度和程度无明显差别，治疗效果也无明显差异 ★生物不等效(BioINequivalence, BIE) – 在一个合理设计的试验中，在相同试验条件下，服用相同摩尔剂量的药学一致或药学可替代的药剂， 其活性成分或组分到达作用部位的速度和程度有明显差别，治疗效果也有明显差别 ★生物不等效风险( bioINequivalence risk) – 仿制药与原研药不能得到生物等效结论的概率 – 不能证明生物等效+不能证明生物不等效+证明生物不等效 – 必须有全部BE试验的完整数据，包括试验结果，再计算不等效概率。FDA、印度等没有这类数据 – 备案制后，中国会掌握这类数据，不等效的结果也必须上报。
★巴西生物和药学等效系统(SINEB，Brazilian System of Bioequivalence and Pharmaceutical Equivalence ) – 在线登记等效性试验，记录所有受试者编号，在线递交电子版试验报告 – 2008年起开始运行 ★随机抽取了2008~2013年BE试验，要求 – 设计正确，功效符合统计学要求，药品的BCS分类明确 ★总共抽样500个BE试验 前提：良好的设计，功效足够， 个人估计：不等效率在40%以上 ★总体不等效概率25% A Comparative Analysis of Biopharmaceutics Classification System and Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System: A Cross- Sectional Survey with 500 Bioequivalence Studies JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, VOL. 102, NO. 9, SEPTEMBER 2013 四、降低生物不等效风险的整体思路 1. 依据风险高低做好顶层设计，明确执行路径和关键步骤 – 有风险不可怕，可怕的是对风险无预警，无预案 – 低风险 – 中等风险 – 高风险药物，采用复杂体外溶出体系+数学模型预测人体结果 2. 收集并整合信息，预判不等效风险 3. BCS分类和生物豁免 4. 生物不等效高风险药物 4.1.依据生物不等效风险：三种执行路径
4.2、信息收集架构
BCS分类系统 BIOPHARMACEUTICS CLASSIFICATION SYSTEM
JPS巴西BE试验的总结：几个有意思的结论
4.3、BCS 分类和BE豁免：低风险药品 ★CFDA对BCS I 提出生物等效性研究豁免要求，但需满足以下条件： – 1、在胃肠道内药物必须稳定； – 2、IR口服固体制剂中辅料对口服制剂的吸收速和吸收程度无显著影响； – 3、药物治疗指数不得过窄； – 4、药物在口腔不被吸收。 ★EMA基于BCS 的生物等效豁免原则适用于满足以下条件的IR制剂: – 药物活性成分属于BCS I 类或III 类药物; – 药物溶出迅速(15min 内>85%); – I 类药物中辅料对其生物利用度无任何可疑影响，III 药物试验制剂与参考制剂的辅料性质相同、含量相似; – 在治疗浓度范围内认为药物活性成分无关键作用。 中国制药信息2013年第29卷第2期：34-36 可能改变肠道通透性的辅料 ★表面活性剂 ★脂肪酸 ★中链甘油酯 ★壳聚糖等 ★证据级别：来自于体外Caco-2细胞试验结果 可改变肠道迁移速度的辅料 ★山梨醇，甘露醇，木糖醇等 ★促进药物在肠道的迁移，对于III类、IV类药物，AUC降低
各国的监管机构对生物豁免的态度 ★EMA的名单 ★FDA保密 ★JPS系列文章
4.4、生物不等效高风险药物 1. BCS II、IV药物(不包括BCS IIa) 2. 所有缓控释制剂 3. 窄治疗窗药物 4. 高变异药物 5. 消化道不稳定药物 6. pH敏感性药物 7. 内源性药物 8. 因为伦理问题必须以病人为试验对象的药物 9. 需要同时检测原型药物和代谢产物的药物30 五、BE试验失败的4大类可能原因 1. 仿制药和原研药不同 – 仿制药的原料/辅料/处方/工艺：如何依据BE预试验结果，指导优化处方工艺 – 参比制剂质量不稳定 2. 试验设计原因 – 取样时间点，代谢物，清洗期，内源性物质，稳态，病人/健康志愿者，餐后/空腹 – 受试者人群纳排标准和具体人群，剂量选择 3. 试验执行原因 – 临床执行过程(受试者的生理状态控制)，样本浓度检测过程，数据处理计算过程等 4. 运气不好：等效的药品出现不等效结论的概率--功效80% 生物不等效高风险药物的BE研究思路 ★坚持进行BE预实验 ★加强CRA队伍建设，督促PI对临床过程的质量控制(受试者生理状态的控制) ★采用复杂体系预测人体吸收情况 ★重视饮食对BE结果的影响 ★高变异药物采用RSABE+点估计方法 ★生物样本分析，不委托以研究生为主进行研究的单位：质量意识培训不足 ★如果选择一站式服务体系 – 强化监督，割裂制剂优化和BE评价的利益关联 – 强化监督，割裂临床试验和浓度检测的利益关联 ★增加样本例数，提高试验功效 5.1、人体BE预试验的目的 1. 验证浓度检测方法的可行性 2. 验证试验方案的可行性，包括采血时间点的设计 3. 估算试验的偶然变异和制剂间差异，确定正式试验的样本例数 4. IVIVC研究，PBPK模型的验证 5. 磨合研究队伍 有关BE预试验的几个问题 ★如何确定预试验的样本例数？ – 预试验中获得的Δ仅仅为抽样值，从来都无法获得真实的Δ – 样本例数越小，结果不确定性就越大 – 三个选择：4例交叉，8例交叉，24例交叉。空腹+餐后 ★如何依据预试验中Δ和CV%，确定正式试验的样本例数？ ★备案制下如何进行BE预试验？ ★如何依据BE预试验结果，指导优化处方工艺：我的基础研究范畴 – 对比原研和仿制药的体外释放特点+体内药时曲线特点，依据吸收机理，优化处方工艺 – 关键是对药物吸收机理的理解，哪个环节是限速步骤？ – 对体内的影响要分开讨论：对峰浓度的影响，对利用程度的影响，对变异的影响 人体BE备案制 ★目的 – 满足处方优化的科学性需求，同时减少人体BE试验的风险 – 背景：人体BE方法论经多年发展比较成熟，仿制药的人体试验风险已知，比较可控 – 仿制药备案制只是一种过渡。 – 以前：两报两批；现在：备案+一报一批；将来：经过一定试行，业界成熟，国际接轨，一报一批 ★方法 – 在线登记，备案核查，无实质性审评 ★执行 – 轻微处方变更，可以考虑不必重新备案；重大处方变更，伦理风险增加，应该重新备案 – 全部预BE过程必须严格记录，在后续申报资料中全部体现 – 药品的审评管理，编号不能有多个。彼此独立的编号，无法了解药品研究的完整过程 5.2、严格控制试验过程中受试者的生理状态
5.3、新思路：复杂体外溶出系统+数字小肠模型
复杂体外溶出系统
药物吸收PBPK模型：先了解吸收各个环节，然后组装
5.4、餐后生物等效性研究：食物影响BA几种结果
进食和制剂的交互作用：两者不同步
食物影响BA的机理 ★生理作用 – 胃排空时间和小肠蠕动强度 – 胃酸和胆汁以及消化酶的分泌 – 肝脏和小肠的血流量 ★食物和制剂的交互作用 – 食物对制剂的吸附不一样 – 不同辅料，在空腹和和餐后状态下，凝胶化速度不同步 – 辅料/食物不同状态下，对主动转运过程影响不一样 ★…… 餐后生物等效性试验是否必须进行？ 没有特殊情况，两种状态均需进行 1. 说明书是否指明服药时的饮食状态 2. FDA和EMA是否有相应的指导原则 3. 其他因素：pH稳定性(对氨基水杨酸)、受试者保护伦理问题(吲哚美辛) 食物效应的预测方法 ★计算机方法 ★体外方法：Fassif，Fessif，有学者尝试将高脂饮食液化后，进行溶出度研究 ★体内方法 Current Methods for Predicting Human Food Effect. The AAPS Journal, Vol. 10, No. 2, June 2008 5.5 高变异药物：90%CI区间变宽，不等效风险增加
高变异药物的定义 ★药动学参数AUC/Cmax的个体内变异CVWR (Within-subject variability) > 30% ★非窄治疗窗药物 – 既是高变异，又是债治疗窗药物：成药性差 ★在双交叉设计中，无法直接获得CVWR ，可以采用RSME(Root Mean Square Error )作为替代 ★RMSE > 0.3 2 ×2等效性试验设计：受试者例数
2003–2005年，FDA的统计 ★OGD 审评了1,010 BE研究，180个药物 ★31% (57/180) 为高变异药物 ★高变异药物，往往治疗窗宽 – 治疗窗窄，变异高，成药性差 – 纳入较多的受试者无疑会增加研发难度和成本，不利于鼓励仿制药的开发与应用 – 样本量过大时，临床操作不可行 – 参比制剂变异大，治疗窗又宽，没有必要纳入过多的受试者以证明两个等效的药品满足一个武断设定的等效标准 Highly Variable Drugs: Observations from Bioequivalence Data Submitted to the FDA for New Generic Drug Applications The AAPS Journal, Vol. 10, No. 1, March 2008 RSABE方法：等效标准 ★95%置信区间上限critbound≤0。 – 这一条件相当于依据CVw的大小放宽了90%置信区间。 ★药代动力学参数的几何均数比值（GMR）的点估计值pointest，在0.80~1.25范围内 – 增加此条件，有利于增加医生的信心，尤其当CVw超过50%~60%时更为重要。
如何判别高变异药物 ★AUC和Cmax哪个变异更大 ★文献信息 ★预试验信息 ★临界点附近的药物怎么办？ Cmax和AUC哪个变异更大？
氯丙嗪：ANOVA-CV%
当文献报导的CV不一致，怎么办？ ★CV在高变异判别标准临界值附近的药品 – 不同的实验室，不同的操作者 – 人体试验的受试者特征不一 – 生理状态控制标准宽严不一 高变异原因 ★药动学参数固有的高变异：61% – 首过效应明显 – 水溶性低 – 酸不稳定 – …… ★制剂因素：20% – 体外释放高变异，体内高变异 ★试验过程中的受试者控制 – 空腹状态下偷吃零食，饮食影响大的药物，两个周期的参数很可能会不一致 Highly Variable Drugs: Observations from Bioequivalence Data Submitted to the FDA for New Generic Drug Applications The AAPS Journal, Vol. 10, No. 1, March 2008 六、斩断机构和BE结果的利益链，提高BE结果公信力
药物研发的核心竞争力：项目管理 ★项目管理三个核心能力 – 顶层设计+高效执行+整合决策 ★要求管理人员具备 – 广博的专业素养+对药物本质的深刻理解+强烈的责任心 – 只有团队才有可能具有完美的项目管理能力 ★技术可以外包，但是项目管理决策不能外包(决策建议可以外包) – 主人和客人 – 强烈的主人翁意识和责任心 ★委托方负临床试验的全部法律责任，必须承担起自己应尽的责任和义务 – 动态掌握试验过程+学习顶层设计和执行方法+成本核算 – 不能做甩手掌柜 Beagle犬PK桥接试验的意义 ★BE临床机构资源供求不平衡 ★对于不等效高风险药品，进行Beagle犬PK试验成了一个几乎是必然的选择 如何选择合适的临床机构 ★PI的能力和在医院的地位 ★生物样本分析单位的选择 – I期机构同时获得临床观测指标和血药浓度，便于分析数据，发表论文 – 相对生物样本分析CRO，有限的生物样本质控人员+相对宽松的质控体系 ★有实力的药企，可以战略合作I期临床机构
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