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译者简介： 黄辉 博士 现任深圳华大基因股份有限公司临床遗传咨询&遗传病产品总监。 根据今年1月刊登在《新英格兰医学杂志》上的一篇论文，全外显子测序可以深入了解所观察到的临床表型与潜在基因型之间的关系。而在这项研究中，使用了HPO(人类表型标准用语）中的相关术语，用于计算疾病之间的表型相似性。 研究对7374例无亲缘关系的全外显子测序受检患者中的2076人（28.2%）进行了分子诊断。其中，有101例患者（4.9％）检出存在两个或以上疾病基因突变。对于患两种累及不同系统的孟德尔疾病的患者（50例），这两种不同疾病之间的表型相似性评分，显著低于那些所患疾病的表型有重叠的患者（30例）（平均得分：0.21 vs. 0.36；P = 1.77×10-7）。 研究结果表明，临床表型标准用语可用于确定在同一患者中，两种孟德尔疾病之间表型的重叠程度，疾病表型因此可被区分或重叠。一般来说，不同的疾病会出现不同的表型，而疾病表型的重叠，很可能是由于两个基因分别编码作用于同一通路的蛋白质而导致的。 研究假设，通过客观的表型相似性的计算分析，可以对不同或重叠的表型进行定量分析，从而设计了表型相似性得分以客观量化两组疾病表型之间的重叠程度。在分析中，使用了在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）（http:///）和HPO（http://human-phenotype-ontology./）来对这些疾病进行重复性分析。 为了评估这种对表型相似性的客观评估方法，是否可以准确模拟医生主观的对表型的临床评估，两位医生（前两名作者）在回顾患者表型后，基于表型数据库中所提供的疾病特征，将所有具有两个分子诊断的患者，独立地分配到不同或重叠的表型类别。如果在OMIM及HPO中收录的一种或多种表型特征，是与患者的两种分子诊断都关联的，则患者可被认为具有重叠表型；在所患疾病之间没有表型重叠的患者，则被分类为具有不同的表型。 基于对患者的临床评估，可将具有双分子诊断的患者的复合表型分成以下两类：表型分离（即不同的表型明确地对应于不同的疾病诊断）；以及表型重叠（即同一表型在两种疾病中都有出现）。 如图A所示，患者同时检出具有ANKRD11基因和FLG基因的突变，由ANKRD11基因突变所致的KBG综合征，表型特征为智力或发育障碍、癫痫、面部异常和骨骼异常；而由FLG基因突变导致的寻常型鱼鳞病，则表现为皮肤上的异常；两种疾病之间表型互不相关，则为表型分离。
如图B所示，患者检出有RECQL4基因和XPC基因的突变，它们分别导致的Rothmund-Thomson综合征和着色性干皮病，在临床表现上都具有眼部、皮肤系统上的异常，合并癌症病变；即为表型重叠。 图B：表型重叠 其中，在具有最低评分（≤0.01）的一组中，患者72号被诊断为大动脉转位（OMIM 608808）和X连锁，综合征型，Turner型智力残疾（OMIM 300706）；患者61号则患有Coffin-Siris综合征（OMIM135900）和非椭圆形细胞性溶血性贫血（OMIM 300908）。相比之下，在具有最高评分（> 0.60）的一组中，患者4具有Coffin-Siris综合征（OMIM135900）和多毛-矮小症-面部畸形-运动发育延迟综合征（OMIM 605130）；患者27号则同时患有两种类型的癫痫性脑病(OMIM 613720和OMIM 614558)。 随着对人类疾病研究的逐渐深入，研究者们越来越意识到临床表型数据的重要性，将基因型与表型数据联合分析，成为众多疾病研究的一个方向。人类表型标准用语（HPO）有助于临床医生以标准化的医学名词和术语来描述罕见病患者的表型，这样不仅有利于诊断疾病，确定致病基因，还能帮助研究人员寻找疾病与特定表型之间的关系。2016年初，相关领域的专家共同成立了中文人类表型标准用语联盟（CHPO），基于HPO网站进行词汇的中文翻译和编辑优化，并建立CHPO搜索引擎（http://www./），提供词库的免费下载，获得了国内同行的广泛关注和赞许。 注：文中的表型词汇翻译来源于CHPO。 原文：Posey J E,Harel T, Liu P, et al. Resolution of DiseasePhenotypes Resulting from Multilocus Genomic Variation[J]. New England Journal of Medicine, 2016. 原文链接： http://www./doi/full/10.1056/NEJMoa1516767 |
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