主要内容2009IDF：最新糖尿病数据公布，全球形势严峻目前全球糖尿病患者人数已经达到了惊人的数目—2.85亿1985年数据：全球糖尿病患者约3千万2000年数据：全球糖尿病患者已超过1.5亿IDF预测，2030年糖尿病患者总数将超过4.35亿糖尿病已成为一个发展问题，正威胁着人民健康和国家经济繁荣2010年糖尿病将耗费世界经济至少3760亿美元或全世界医疗保健开支总数的11.6%到2030年，这一数字将超过4900亿美元糖尿病花费的80%以上是在全球最富裕国家中国2型糖尿病患者胰岛素早时相分泌受损更为严重，而血糖异常分布的特点以餐后高血糖更为突出！主要内容胰岛素、肝脏、骨骼肌与餐后血糖胰岛素、肝脏、骨骼肌与餐后血糖Steno糖尿病中心2004–2006年2型糖尿病患者不同胰岛素起始治疗方案的结果HbA1c不达标的原因：餐后血糖未达标研究结论HbA1c达标与FPG和PPG的良好控制密切相关FPG相似的患者，PPG与HbA1c水平相关，即PPG越高，HbA1c水平越高FPG的控制对整体血糖控制是必要的，但是远远不够同时控制FPG和PPG达标是HbA1c达标的充分及必要条件研究设计4-TStudy:需要增加第二种胰岛素的患者比例空腹与餐后高血糖相对独立的关系主要内容诺和锐?30：更为先进的新一代预混胰岛素类似物诺和锐?30每日二次注射：可同时补充两餐餐时及基础胰岛素诺和锐?30一天三次注射不会增加低血糖风险诺和锐?30每日三次注射，使用一种胰岛素即可同时控制空腹与三餐后血糖，是一种简单的强化治疗方案诺和锐?30的药代动力学特点速效部分与中效部分的叠加很少，因此每日三次注射基础部分铺垫会较二次注射更加平稳，并不增加低血糖的风险1临床研究证明：诺和锐?30每日三次注射较每日二次注射并没有增加低血糖风险2与基础-餐时治疗方案相比，血糖控制及低血糖发生风险相似3中国T2DM胰岛素治疗策略尽早使用胰岛素，保护β细胞，补充体内胰岛素需求同时控制空腹及餐后血糖，以实现血糖的全面达标应该在补充基础胰岛素的同时，积极补充餐时胰岛素，模拟早时相分泌有效降低餐后血糖临床治疗需要双时相胰岛素短效人胰岛素门冬胰岛素、赖脯胰岛素餐时胰岛素基础胰岛素中效人胰岛素地特胰岛素、甘精胰岛素预混胰岛素：预混人胰岛素门冬胰岛素30WeyerCetal.DiabetesCare1997;10:1612–1614葡萄糖输注率(mg/kg/min)128642010时间(分)024048072096012001400诺和锐?30人胰岛素30R速效部分回落快与中效部分叠加更少低血糖发生率更低峰值更高，模拟第一时相分泌更好控制餐后血糖起效更快紧邻餐时注射诺和锐?30的使用现状从目前的临床经验来看，诺和锐?30是全球应用最广泛的预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物中，诺和锐?30拥有最多的循证医学证据证实其疗效和安全性诺和锐?30在胰岛素起始和强化治疗中均体现了其简单、方便的特点联用二甲双胍有助于降低患者治疗中可能出现的的体重增加Unnikrishnanetal.IJCP2009;63(11):1571-7.诺和锐?30orglargine诺和锐?30050100150200250300350400-149141924时间(h)血浆胰岛素(pM)诺和锐?30甘精胰岛素PIAUC0-24h;p<0.01Luzioetal,Diabetes2004;53(Suppl2):A136血糖增幅0–5h(mmol/LXh)p<0.05–10%p<0.001–17%0131415161718192021赖脯胰岛素25/75诺和锐?30预混人胰岛素n=612型糖尿病患者平均注射剂量0.4U/kg诺和锐?30每日二次注射更好控制餐后血糖Hermansenetal.DiabetesCare2002;25:883–8口服药不达标患者开始诺和锐?30每日二次治疗可降低HbA1c水平1.6-2.8%1.Raskinetal.DiabetesCare2005;28:260–52.Garberetal.DiabetesObesMetab2006;8:58–663.Yangwenyingetal.Diabetescare20084.Raskinetal.Diabetes2006;55(suppl.1):A1316.57.06.86.98.19.58.79.75.06.07.08.09.010.0INTITATE1-2-3studyYangActionHbA1c(%)1234D=2.8%D=1.6%D=2.5%D=1.9%HeiseTetal.DiabetesCare.2009Jun1.[Epubaheadofprint]时间（h）诺和锐30TID甘精胰岛素OD+GlulisineTID葡萄糖输注率（mg/kg/min）诺和锐?30每日三次注射：与基础-餐时方案有类似的药效学作用曲线诺和锐?30：每日三次注射可使77%患者血糖达标诺和锐?30每日1次注射诺和锐?30每日2次注射诺和锐?30每日3次注射各阶段HbA1c＜7.0%的比例（%）806040200若HbA1c不达标若HbA1c不达标1-2-3研究结果AdaptedfromGarberAJetal.,2006HbA1c(%)时间(weeks)基线Tid:9.6%Bid:9.5%终点Bid:7.0%Tid:6.7%Tid改变:2.82%Bid改变:2.52%p=0.0015Yangwenying,etal.DiabetesCare2008;31:852-856中国研究：口服药控制欠佳的T2DM患者开始诺和锐?30BID或TID治疗，HbA1c显著下降567891011-404812162024BIAspBidBIAspTid诺和锐?30Bid诺和锐?30Tid1.McSorleyPTetal.ClinTher.2002;24(4):530-92.Yangwenyingetal.DiabetesCare2008;31:852-8563.李焱等.中华内分泌代谢杂志.2008;24总结空腹血糖的控制是必须的，但要达到理想的血糖控制通常是不够的无论HbA1c处于什么水平，空腹和餐后高血糖的治疗应该同时进行需要针对不同的病理生理缺陷控制FPG和PPG，以实现HbA1c达标诺和锐?30同时针对空腹与餐后高血糖，灵活方便，是糖尿病病程各阶段降糖治疗的优选手段谢谢我们继续分析餐后血糖增幅，餐后血糖增幅也不是简单的在空腹血糖上的升高。正常人（红色标记）在由空腹状态转变为餐后状态时，构成空腹血糖的主要成分内源性葡萄糖生成迅速下降，同时没有胰岛素抵抗，外周葡萄糖摄取也正常进行，所以餐后血糖虽然上升但仍然在正常范围内。从图中可以看到，其实餐后血糖的增幅还是很大的，只是由于餐后的基础血糖也大幅度下降了，总体的餐后血糖才仍然正常。而糖尿病患者不光有胰岛素抵抗，进餐后由于第一时相胰岛素分泌缺陷，胰岛素不能尽快到达外周组织，使外周组织不能尽快的摄取葡萄糖，同时，构成空腹血糖的主要成分内源性葡萄糖生成也没有相应的迅速下降，最终餐后血糖在较高基础血糖水平上持续上升达到更高的水平。所以如果我们希望餐后血糖的控制能达到“水落船低”的效果，需要做的应该是改善第一时相胰岛素分泌、或者模拟第一时相胰岛素分泌，从而将餐后状态的内源性葡萄糖生成降到更低的水平。因此，我们的结论是针对性地控制餐后血糖至少是同等重要的，不能依赖空腹血糖的控制。而我们同样不能忽略的是Monnier研究给我们的另一个启示：那就是餐后血糖的升高是早于空腹血糖的升高的。Twenty-fourhourrecordingsfromtheCGMSinthefivegroupsofpatientswithtype2diabetes.Curve1(blue):A1C6.5%;curve2(red):6.5%to7%;curve3(green):7%to8%;curve4(orange):8%to9%;curve5(purple):9%.而仅纠正基础高血糖，餐后血糖不易达标。仍然是Dr.Monnier所作的研究。黑色曲线表示血糖降至正常时的曲线，空腹血糖正常，餐后仅有小的血糖的高峰，糖化血红蛋白5%。粉色曲线表示控制很差的血糖，糖化血红蛋白水平9%，有很高的空腹和餐后血糖水平。如果治疗仅针对空腹血糖治疗，可以从粉色下降达到兰色的曲线，空腹血糖正常但是餐后血糖仍然偏高，此时糖化血红蛋白降至7%。如果需要进一步将糖化血红蛋白降至6%，就要同时降低餐后血糖水平，达到红色曲线的水平。诺和锐30组餐后血糖升幅低于赖脯胰岛素25/75（P值小于0.05）及人胰岛素30R（P值小于0.001）所以说与赖脯胰岛素25/75及人胰岛素30R相比，诺和锐30能更好的控制餐后血糖。药效学的研究发现门冬胰岛素30每日三次注射与基础-餐时方案的时间-作用曲线相似（图2），两种方案达到最大效应的时间无显著差异。ANA033NovoMix?30hadasignificantlyfasteronsetandreducedvariabilityofglucose-loweringeffectcomparedwithBHI30,reflectingthemorerapidandpredictableabsorptionofthesolublecomponentofNovoMix?30.NovoMix?30demonstratedmoreefficientinsulin-mediatedglucosedisposalasevidencedbyasignificantlygreatermaximumglucoseinfusionrate,reachedinashortertime.4-T研究3年结果刚刚在NEJM杂志发表，这个研究对比了预混胰岛素类似物、基础胰岛素类似物、餐时胰岛素三种治疗方案的疗效与安全性。其它研究设计中包括了各种治疗方案的转换与升级。三种方案在治疗24周以后，如果HbA1c仍然大于10%，或连续两次大于8%则加用第二种胰岛素，具体方案：预混胰岛素类似物中午加用一次晚时胰岛素餐时胰岛素类似物睡前增加基础胰岛素治疗基础胰岛素类似物三餐前加用餐胰岛素治疗不论是研究第一年还是研究终点（第三年），仅补充基础胰岛素组需要加用餐时胰岛素治疗组的比例均最大（1st年17.9%、3th年81.6%），而餐时胰岛素或预混胰岛素组需要加用第二种胰岛素的比例明显低于基础胰岛素组。可以看出，仅补充基础胰岛素控制空腹血糖并不能实现血糖长期达标。Woerle和同事们在2型糖尿病糖化血红蛋白≥7.5%的病人中评价了空腹血糖和餐后血糖的相对贡献。在空腹血糖<5.6mmol/l的病人中，仅有64％的病人的糖化血红蛋白<7%,而餐后血糖<7.8mmol/l的病人中，有94％的病人的糖化血红蛋白<7％。降低餐后血糖对降低糖化血红蛋白的效果几乎是降低空腹血糖的两倍。Woerleandcolleaguesassessedtherelativecontributionofcontrollingfastingandpostmealplasmaglucoseinpeoplewithtype2diabetesandHbA1c≥7.5%.Only64%ofpeopleachievingafastingplasmaglucose<5.6mmol/l(100mg/dl)achievedanHbA1c<7%whereas94%whoachievedthepostmealtargetof<7.8mmol/l(140mg/dl)did.DecreasesinPPGaccountedfornearlytwiceasmuchforthedecreasesinHbA1casdiddecreasesinFPG.在12个月的治疗期，预混胰岛素起始治疗组分别有90%和92（病房和门诊）的病人仍维持预混胰岛素治疗方案而在基础胰岛素组则只有60%和66%的病人维持原治疗方案Outcomesofinitiatingdifferentinsulinregimensinpatientswithtype2diabetesattheStenoDiabetesCenter2004–2006E.ELDRUP1andA.D.TOFT.21Type2DiabetesClinic,StenoDiabetesCenter,Gentofte,Denmarkand2MedicalDepartment,NovoNordisk,Bagsvaerd,Denmark.BackgroundandAims:ForpatientsinitiatinginsulintherapyattheStenoDiabetesCenter(SDC)from2004–2006,standardprocedurewasstartingaregimenofbedtimebasalNPHinsulin(basal-onlytherapy,BOT)inadditiontooralantidiabeticdrugs.Somepatientswereinitiatedwithpremixedinsulin(biphasicinsulinaspart30/70orbiphasichumaninsulin30/70).WeretrospectivelyanalysedinsulinregimenandHbA1cmeasurementsover12monthsafterinsulininitiation.这里是目前有关诺和锐30每日二次注射的大型研究结果汇总，包括INTITATE研究、1-2-3研究、、PREFER研究、Action研究，以及杨文英老师牵头的中国研究等，这些研究有一个共同的特点是，纳入样本均为口服药治疗不达标需要开始胰岛素治疗的患者，入组后均采用诺和锐30每日二次注射治疗。其结果显示，诺和锐30每日两次注射方案在各个研究中均可显著降低HbA1c水平，最高降幅达2.8%，同时所有研究终点的平均HbA1c几乎均达到或小于7%的控制目标。这说明，诺和锐30每日二次注射的确可以显著的控制患者血糖水平，是简单有效的胰岛素起始治疗方案。结果显示：图A显示从NGT、IGT、IFG到CGI早期胰岛素分泌显著下降，图B显示IGT、IFG及CGI患者的胰岛素分泌量显著低于正常患者，而且IFG患者的胰岛素分泌量较IGT患者明显减少；同样CGI患者的胰岛素分泌量较IFG患者的亦明显减少。图C关于早期胰岛素分泌反应结果显示：在空腹血糖正常的情况下，负荷后糖调节功能越差，胰岛素分泌量越少；同样在负荷后糖调节正常的情况下，空腹状态下糖调节功能越差，胰岛素分泌越少；在空腹及餐后血糖均异常情况下，糖调节功能越差，胰岛素分泌越少。结果提示随着患者血糖调节功能异常的加剧，胰岛素的分泌量呈进行性降低。即糖尿病早期发生糖调节受损及主要机制为胰岛素分泌减少。全面控糖，完美达标郑州人民医院王慧君中国糖尿病患者血糖异常分布的特点关于空腹及餐后高血糖的思考预混胰岛素针对不同机制，全面控制空腹及餐后高血糖2009IDF-www.diabetesatlas.org2型糖尿病——临床情况纷繁复杂同时空腹及餐后高血糖单纯空腹高血糖单纯餐后高血糖Socomplicated!1994年调查显示中国糖尿病患者中同时空腹及餐后高血糖较为常见，单纯空腹高血糖的患者仅占29%杨兆军等.中华医学杂志.2003,83(24):2128-2131.1994年全国糖尿病防治协作组资料库中有完整OGTT资料的15637例中国成人（≥25岁）其中3448例糖尿病人中单纯空腹高血糖（IFH）、单纯餐后高血糖（IPH）及同时空腹及餐后高血糖（IFH/IPH）的比例2004年调查显示中国患者单纯空腹高血糖的患者仅占12%单纯空腹高血糖餐后高血糖合并空腹高血糖单纯餐后高血糖JWP.Diabetologia,2007Feb;50(2):286.2002年~2004年间随访2666例年龄在20~94岁的上海市居民相比中国患者，国外研究中新诊断糖尿病患者单纯空腹高血糖多见FestaAetal.Diabetes2008,57:1638–1644.1380例来自IRAS研究中的患者，根据OGTT分为单纯空腹高血糖的新诊断糖尿病患者（DMF）单纯餐后高血糖的新诊断糖尿病患者（DM2h）及同时空腹及餐后高血糖的新诊断及老糖尿病患者（DM）中国2型糖尿病患者糖尿病早期，胰岛素分泌量明显减少?P<0.05LeiQian,etal.DiabetesMetabResRev2009;25:144–149ABC﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡上海地区2975例医院背景病人群调查中国糖尿病患者血糖异常分布的特点关于空腹及餐后高血糖的思考预混胰岛素针对不同机制，全面控制空腹及餐后高血糖Monnier研究：空腹及餐后血糖共同决定了HbA1c的水平50%线MonnierLetal.DiabetesCare2003;26:881-885.70%50%45%40%30%30%50%55%60%70%0%20%40%60%80%100%<7.37.3-8.48.5-9.29.3-10.2>10.2HbA1c的范围对HbA1c的贡献(%)空腹血糖餐后血糖空腹与餐后血糖对总体血糖的贡献谁更重要？控制空腹血糖后即可进而控制餐后血糖？100200300正常A1C5%血浆葡萄糖(mg/dL)0800120018000800TimeofDay降低基础血糖:A1C7%治疗前:A1C9%基础+餐时:A1C6%改善基础高血糖无法降低餐后血糖增幅MonnierLetal.DiabetesCare2003;26:881-885.餐后血糖增幅餐后血糖的升高早于空腹血糖的升高<6.5%7~8%8~9%>9%6.5~7%MonnierLetal.DiabetesCare2007;30:263–269.糖尿病病程（年）HbA1c水平胰岛素早相分泌代偿增加骨骼肌摄取葡萄糖HGP骨骼肌、肝脏胰岛素抵抗餐后血糖正常刺激抑制刺激抑制胰岛素早相分泌受损骨骼肌摄取葡萄糖HGP骨骼肌、肝脏胰岛素抵抗餐后血糖升高刺激抑制刺激抑制第一时相胰岛素分泌（AIR）缺陷是餐后高血糖形成的重要原因减小餐后血糖升高幅度缩短血糖升高持续时间抑制后期高胰岛素血症抑制肝脏葡萄糖产生，减少肝糖输出迅速激活外周组织对葡萄糖的摄取抑制胰高血糖素分泌减少脂肪分解和游离脂肪酸释放餐后血糖增幅并非简单的在空腹血糖基础上的增高AdoptedfromMitrakouAetal.Diabetes1990;39:1381.2型糖尿病正常人fmol/l–60060120180240300糖摄入后时间(分钟）603045血浆胰高糖素pmol/l0120240360–60060120180240300血浆胰岛素mmol/l–60060120180240300糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖μmol/kg/min–600601201802403008内源性葡萄糖生成412T2DMN=621基础胰岛素（N=429）预混胰岛素（N=192）4月4月8月12月8月12月两组病人基线情况相似：平均年龄59.4（13.2）；病程8.7（6.4）；体重89.1（21）；58%男性；HbA1c9.0%（1.9）E.Eldrup,etal.EASD2008.posternumber998试验设计—回顾性队列数据分析：预混胰岛素治疗可维持更长时间血糖达标E.Eldrup,etal.EASD2008.posternumber998P值均＜0.05开始预混胰岛素治疗一年后，90%以上的患者维持原治疗方案而使用基础胰岛素治疗的患者只有66%仍然维持原治疗方案90%60%92%66%0%20%40%60%80%100%预混胰岛素初始治疗组基础胰岛素初始治疗组维持初始治疗的患者比例住院患者门诊患者WoerleHJ,etal.DiabetesResClinPract2007.0.0019.1mmol/L7.6mmol/L平均睡前血糖0.00110.7mmol/L8.6mmol/L平均晚餐后血糖0.0039.7mmol/L8.3mmol/L平均午餐后血糖0.059.6mmol/L8.6mmol/L平均早餐后血糖0.636.6mmol/L6.5mmol/L平均FPG0.0017.6%6.2%平均HbA1cP值治疗后HbA1c>7%的患者治疗后HbA1c>7%的患者n=164T2DM,HBA1c>7.5%,OHA治疗失效NPH治疗失效时加瑞格列耐/速效INS类似物WoerleHJ,etal.DiabetesResClinPract2007.达到HbA1c<7%的患者比例（％）单纯控制空腹血糖达标（<5.6mmol/l）同时控制餐后血糖达标（<7.8mmol/l）同时控制空腹与餐后血糖可有更多患者HbA1c达标WoerleHJ,etal.DiabetesResClinPract2007.Holmanetal.NEJM2009;361:1736-47第2和第3年n=708第1年二甲双胍和/或磺脲最大量血糖仍欠佳的T2DM预混胰岛素类似物每日2次餐时胰岛素类似物每日3次基础胰岛素类似物每日1或2次睡前增加基础胰岛素三餐前增加餐时胰岛素HbA1c8.5%病程9年BMI29.8kg/m2中午加餐时胰岛素治疗24w及以后A1c>10%或连续两次≥8%仅补充基础胰岛素有更多的患者需要加用餐时胰岛素<0.00281.6%73.6%67.7%研究第3年<0.00117.9%4.2%8.9%研究第1年P-value基础胰岛素类似物速效胰岛素类似物预混胰岛素类似物加用第二种胰岛素治疗患者比例Holmanetal.NEJM2009;361:1736-47空腹与餐后高血糖的发生机制不同空腹高血糖：肝脏胰岛素抵抗导致相对胰岛素不足，肝糖产生增加，血糖升高餐后高血糖：早相胰岛素分泌不足，对进食刺激的反应不佳空腹与餐后高血糖相对独立，个体间有很大异质性餐后高血糖常早于空腹血糖升高中国T2DM患者餐后高血糖更明显IDF指南：血糖达标需要同时控制空腹和餐后血糖糖尿病治疗的主要目标是降低HbA1c水平虽然空腹血糖的控制是必须的，但要达到理想的血糖控制通常是不够的无论HbA1c处于什么水平，空腹和餐后高血糖的治疗应该同时进行GuidelineforManaGeMentofPostMealGlucose，IDF2007空腹与餐后血糖对总体血糖的贡献谁更重要？控制空腹血糖后即可进而控制餐后血糖？严格控制HbA1c达标应同时针对空腹和餐后血糖中国糖尿病患者血糖异常分布的特点关于空腹及餐后高血糖的深度思考预混胰岛素针对不同机制，全面控制空腹及餐后高血糖针对不同的病理生理缺陷分别控制空腹血糖和餐后血糖，弥补胰岛β细胞分泌的不足1满足对基础胰岛素的需求，控制空腹血糖模拟或恢复第一时相胰岛素分泌，控制餐后血糖中国2型糖尿病患者胰岛β细胞功能降低更明显，针对空腹和餐后高血糖的治疗应该同时进行中国2型糖尿病患者早期以胰岛素分泌减少为主血糖异常分布以餐后高血糖为主理想的血糖控制需要同时以空腹和餐后血糖为控制目标无论HbA1c处于什么水平，空腹和餐后高血糖的治疗应该同时进行Sheet1
Chart1
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单纯空腹高血糖
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单纯空腹高血糖
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