流行病学1. 全球前列腺癌（PCa）是男性第二常见恶性肿瘤，占男性新发肿瘤15%。在美国，PCa发病率居男性第一位，死亡率居男性第二位。 2. 人口老年化、生活和饮食习惯西化和PSA检测开展，使得PCa成为我国近年来发病率上升最快的肿瘤之一，2009年为9.92/10万，居男性发病率第6位，死亡率4.19/10万居第9位。 3. PCa流行病学特征存在明显种族和区域差异。 4. 确认的PCa危险因素有年龄、种族和家族史。诊断中位年龄72岁。 5. 外源性因素对PCa的影响还要确认，如危险因素高动物脂肪饮食，保护因素番茄红素、阳光暴露。 诊断和分期6. 成人正常前列腺大小为4cm宽、3cm长、2cm厚，分外周带、中央带、移行带，由复管泡状腺组成。 7. 前列腺肥大主要发生在移行带，而PCa主要发生在外周带（占68%），移行带（占24%）和中央带（8%）。 8. 早期PCa为单个或多个硬结节，前列腺可增大或正常；晚期肿瘤扩展到全部前列腺，前列腺明显增大变硬。 9. 早期PCa可无症状。肿瘤进展症状表现为三方面：a膀胱出口梗阻症状，排尿困难、夜尿增多、膀胱刺激症状、严重者尿潴留；b局部浸润症状，腰疼、睾丸痛、上尿路梗阻；c转移性症状，骨痛、骨折等。 10. PCa早期诊断“三阶梯”：一通过PSA和直肠指诊发现可疑病例；二行经直肠前列腺超声和多参数核磁共振扫描，三行超声引导下前列腺穿刺活检（确诊PCa）。 11. 直肠指诊可发现前列腺外周带不小于0.2ml肿瘤，但指诊影响PSA值，应化验PSA后进行。 12. 经直肠前列腺超声对早期PCa诊断价值有限，典型表现为外周带低回声结节。波普、动态弥散加权等多参数MR对早期PCa诊断价值大。 13. 经会阴和直肠穿刺PCa检出率相似，但经直肠应用更普遍。系统穿刺要求10~12针，至少8针。穿刺并发症血尿、血精和感染。 14. 我国前列腺穿刺患者特点：年龄大、PSA高、前列腺体积小、Gleason评分高、阳性率低。 15. 前列腺穿刺影响影像学临床分期，行MRI检查后再穿刺。 16. CT不能显示前列腺三个带，对早期PCa诊断敏感性低于核磁，对肿瘤邻近组织和器官侵犯肌盆腔淋巴结转移的敏感性与核磁类似。 17. ECT比X线提前3~6个月发现骨转移，敏感性高但特异性差。 18. Gleason评分系统为最重要分级标准。分主要分级区和次要分级区，每个区评分1~5分。2~4分为高分化、5~6分为中分化癌、7~10分为低分化癌。 19. PSA是由前列腺上皮分泌的蛋白酶，具有器官特异性而非肿瘤特异性，在PCa、前列腺增生或或其他良性前列腺疾病中PSA均可升高。 20. PSA是PCa最敏感、最特异的肿瘤标志物。 21. 对50岁以上有尿路症状男性常规PSA和直肠指诊。有PCa家族史从45岁开始。对直肠指诊异常、有临床征象或影像学异常行PSA检查。 22. PSA值影响因素很多，检测应在前列腺按摩后1周、直肠指诊、导尿后48小时，射精后24小时，前列腺穿刺后1月进行。 23. 总PSA＞4.0ng/ml为异常，受年龄和前列腺大小影响。PSA4~10ng/ml为灰区（PCa发生率25%）。 24. 总PSA4~10ng/ml时，游离PSA可有助于鉴别诊断。游离PSA与PCa负相关，游离PSA/总PSA＞0.16为正常值。 25. PSA密度为总PSA值与前列腺体积的比值。PSA密度越高PCa可能性越大。PSA密度正常值＜0.15。 早期PCa26. 前列腺癌的发病率和死亡率之间有很大的差异，因此出现观察等待或主动监测选择。 27. 观察等待对确诊者密切随诊至出现局部或系统症状，例如个人要求强烈转移患者、预期生存小于5年，临床 T1b~T2b、分化良好（Gleason评分2~4分）拒绝治疗者。 28. 主动监测有治愈性机会患者因担心并发症积极监测疾病发展进程，至疾病进展预先规定阈值时再治疗。 29. T1-T2c 期推荐行根治术。T3a 期行辅助内分泌治疗或辅助放疗。 30. 辅助内分泌治疗是PCa根治性手术或放疗后进行内分泌治疗，目的为治疗切缘残存病灶，残余的阳性淋巴结及微转移病灶，提高长期存活率。 31. 辅助内分治疗适应症：PCa根治术后淋巴结阳性者，放疗后高危患者。 32. Gleason评分8分以上或前列腺外侵犯（T3/T4或累及淋巴结），根治性手术治疗失败率为50%。 33. 即刻辅助内分泌是指根治术后2~3个月。方案选择联合雄激素阻断治疗。 34. 辅助内分泌时间2~3年，至少18个月。 35. 根治性前列腺切除术后生化复发定义为连续2次PSA≥0.2ng/ml，要区分是局部复发还是远处转移。 36. 术后生化复发，但无法明确临床复发者，局部复发可能性大者可选择观察或挽救性放疗。广泛转移可能性大者选择内分泌治疗（尽快开始）。 晚期PCa37. 降低雄激素水平和／或阻断雄激素受体抑制PCa生长，称为雄激素去除/阻断治疗(ADT)，即PCa内分泌治疗。 38. ADT包括去势治疗和抗雄治疗。去势治疗又分手术去势(双侧睾丸切除术)和药物去势[主要为黄体生成素释放激素(LHRH)类似物]。 39. 去势治疗是进展期和晚期PCa标准治疗。 40. 血清睾酮去势标准：＜50ng/dl（＜1.7nmol/L）。这个数字来源手术切除双侧睾丸测定睾酮值。 41. 手术去势是过去标准方式，睾酮12小时内达到去势水平。80%患者有效。但因不可逆性及心理障碍，目前不做首选。 42. 药物去势主要是长效LHRH类似物，用药2~4周后达到去势标准，但10%患者无法达到（＜50ng/dl）。药物去势与手术等效，药物包括戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林。对于药物去势无法达到去势水平的患者，可采用联合非甾体类抗雄药物的治疗方案。 43. LHRH类似物引发体生成素(（LH）和卵泡刺激素（FSH）短暂升高，睾酮水平增加导致反跳现象，用药后2~3天出现，持续一周。表现为骨痛加重、脊髓压迫、急性尿路梗阻以及因高凝状态导致的心血管死亡事件。2周前或当日开始给予抗雄药物，使用2~4周。 44. 脊髓压迫患者慎用LHRH类似物。 45. 最大雄激素阻断治疗（MAB）：阻断睾丸和肾上腺来源的雄激素，以最大程度地降低雄激素对PCa细胞作用。方法为去势治疗联合抗雄药物。MAB较单纯去势治疗有一定生存优势，总生存期延长3~6个月，平均5年生存率提高2.3%。 46. 抗雄药物分为两类，一为类固醇类药物，代表为醋酸甲地孕酮；二为非类固醇类药物，主要为比卡鲁胺和氟他胺。 47. 抗雄药物不能单独使用。 48. 间歇内分泌治疗理论上可延迟雄激素非依赖性癌细胞出现。 49. 间歇内分泌治疗的用药多采用MBA方式。 50. 间歇内分泌治疗停药标准：①无临床进展；②用药至少9个月，PSA<0.2 ng/ml后持续3～6个月。在停药监测期，需密切监测PSA和睾酮变化，一般每3～6个月复查1次，必要时影像学检查。当PSA>4 ng/ml后，或出现临床进展，需再次开始内分泌治疗，至少连续治疗6～9个月，如此循环往复，直至出现去势抵抗的征象。 51. 持续内分泌治疗是标准治疗。尽管生活质量上优势，间歇内分泌治疗不优于持续内分泌治疗。 52. 临床上若持续7个月内分泌治疗后患者PSA≤4 ng/ml，可考虑选择间歇内分泌治疗；若PSA>4 ng/ml，首选连续内分泌治疗。 53. E3805和STAMPEDE研究证实高瘤负荷的激素敏感性晚期前列腺癌推荐内分泌治疗联合多西他赛治疗，可延长总生存期。 54. 晚期PCa内分泌治疗后25%转变为神经内分泌性前列腺癌。 去势抵抗性PCa（CRPC）55. 晚期PCa内分泌治疗18~36 个月进展为CRPC。 56. 雄激素生成和雄激素受体的活化在CRPC进展中发挥中心作用。抑制雄激素信号轴是CRPC 治疗的重要策略。 57. 在CRPC提出前，还有雄激素非依赖性PCa（AIPC）和激素抵抗性PCa（HRPC）等概念。随着对雄激素及其受体研究深入AIPC和HRPC的概念已被抛弃。 58. CPRC诊断包括3个标准：a血清睾酮达到去势水平，T＜50ng/dl（＜1.7nmol/L）；b PSA进展：间隔一周连续三次PSA升高，且较最低值升高超过50%；c影像学进展：骨扫描发现两处及两处以上的骨转移病灶或符合RECIST标准的软组织病灶增大。a为断必要条件，b或c满足一个就可以。 59. CPRC中位生存时间12个月。 60. 只有10%-20%CRPC存在可测量病灶。 61. CRPC诊断明确后，患者仍需维持去势状态。 62. PSA有效指PSA下降≥50%，维持4周以上，且无临床和影象学进展的证据。 63. PSA进展指PSA 升高超过25%, 且绝对值≥5ng/ml。骨痛缓解率是另一重要的临床疗效观察指标。 64. 对单纯去势治疗者，加用抗雄药物，60%~80%患者PSA下降50%，有效时间4~6个月。 65. 对MAB患者，采用抗雄药物撤退方法，15%~30%出现抗抗雄药物撤退反应（PSA下降≥50%），持续时间4个月。有效原因可能为基因突变导致雄激素受体改变，抗雄药物变为激动剂。 66. 更换抗雄药物，比卡鲁胺与氟他胺互换，25% PSA下降≥50%，有效时间超过3个月。 67. 高剂量比卡鲁胺（150mg/d）可作为二线治疗，20%~45% PSA下降≥50%。 68. 雌激素可使CRPC患者PSA下降，但伴有血栓性疾病风险，且华法林无法预防。 69. 酮康唑可抑制肾上腺来源的雄激素，剂量600mg/1200mg，27%~63% PSA下降≥50%。可用于抗雄激素药物撤退无效患者。 70. 在新药上市前，多西他赛一直是转移性CRPC（mCRPC）的标准治疗。目前我国CRPC一线可选择阿比特龙或多西他赛，卡巴他赛、恩杂鲁胺、sipuleucel-T、镭223 未在中国上市。 71. TAX327和SWOG9916两项研究奠定多西他赛在mCRPC地位。 72. TAX327 研究（n=1006），多西他赛较米托蒽醌显著延长OS（18.9 个月对比16.5个月），PSA 反应率（45%对比32%），骨痛缓解率（35% 对比22%）。 73. 2周一次多西他赛（50mg/m2）较3周一次多西他赛（5mg/m2）有更好的至疾病进展时间和PSA下降率，骨髓抑制发生率低且耐受性更好。 74. 卡巴他赛紫杉烷类药物，联合泼尼松治疗多西他赛治疗失败CRPC，PSA 缓解率为 39.2%，中位 PFS 2.8 个月，OS 15.1 个月。 75. COU-AA-301和COU-AA-302研究奠定了阿比特龙联合低剂量强的松二线和一线药物治疗mCRPC的地位。 76. 伴有内脏转移的mCRPC患者建议考虑多西他赛。 77. 雌激素很少用于一、二线，因心血管毒性大，不良反应有水肿、充血性心力衰竭、静脉炎、肺栓塞、男性乳腺发育。 78. 多西他赛或阿比特龙治疗初期均可能出现'PSA flare' （9%~30%）或“骨闪烁”现象（40%），为“肿瘤假性进展”，为避免误判治疗至少完成3~4周期。 79. 阿比特龙为细胞色素氧化酶CYP17抑制剂，作用不可逆，比非选择性抑制剂酮康唑强10~30倍。抑制雄激素合成，但不影响肾上腺功能。用法：阿比特龙1000mg/每日一次。泼尼松5 mg/每日两次。 80. 阿比特龙与食物同服时，全身暴露量增加，给药前至少2 h，给药后至少 1 h 内不应摄入食物。重度肾功能不全无需减量。伴有轻度肝功能不全无需调整剂量， 而中度或重度肝功能不全不宜使用阿比特龙。 81. 阿比特龙骨扫描可能一度出现进展的征象，但PSA下降，这一现象为骨闪烁。 82. 用于多西他赛治疗失败的CRPC（COU-AA-301研究），纳入1195例患者，PSA缓解率29.5%，PSA进展时间8.8个月，总生存期15.8个月。 83. 阿比特龙出现进展时，可考虑将泼尼松转化为地塞米松或强的松。 84. 醋酸阿比特龙总体耐受性良好， 3 /4 度不良反应发生率低。最常见的不良反应为轻度头痛、潮热、暂时性情绪变化、液体潴留、低血钾、高血压、血尿、消化不良、转氨酶升高及尿路感染。心脏不良事件的发生率16%，主要为心动过速。 85. 阿比特龙导致水钠潴留、低血钾和高血压与ACTH 和盐皮质激素分泌过多而引起，可使用糖皮质激素来对抗。 86. 阿比特龙是CYP3A4底物，要避免与CYP3A4诱导剂或抑制剂同时使用。 87. 雌二醇氮芥具有烷化剂及雌激素双重作用。每日600mg/m2。不良反应包括恶心、呕吐、血栓形成、轻微女性化，转氨酶和胆红素升高。 88. 米托蒽醌对有症状CRPC可缓解症状，但不延长总生存。 骨转移89. PCa骨转移主要为成骨性（约占95%）混合性（5%），而单纯溶骨性罕见。80% 骨转移无症状，18.5%出现骨痛、病理性骨折、脊髓压迫和高钙血症。 90. 骨转移治疗目的为缓解骨痛，预防和降低骨相关事件。 91. 内分泌治疗可加速骨质丢失，增加骨相关事件。 92. 前列腺血管与椎静脉丛存在广泛交通，PCa骨转移已发生于脊柱、骨盆、肋骨和骨盆等部位，以中轴骨为主，且表现为多灶性转移。 93. 所有确诊前列腺患者要行全身骨显像检查，特别是PCa骨转移高危人群：伴有骨痛或骨折，PSA≥20ng/ml，碱性磷酸酶升高、高钙血症，Gleason评分≥8分，临床分期≥T3期。 锶89核素治疗骨转移可有效减轻疼痛，改善症状，有效率60%~80%。部分患者治疗后2~3天可能疼痛加重，为治疗有效表现。核素治疗最常见的副反应为骨髓抑制。
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