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作者：麦禾 编辑：宸洁 来源：“心关注”公众号 患者，男，68岁，因「慢性咳嗽、咳痰20余年，活动后气促7年，加重伴双下肢水肿10余天」入院。 患者20余年前因冬季受凉后出现间断咳嗽、咳白色稀薄痰，量多，易咳，此后每年季节交替或气温下降加重，每次发作数月，诊断为「慢性支气管炎」，未正规诊治，自行口服氨茶碱、抗菌药物（具体用药不详）治疗，症状可缓解。7年前出现活动后气促，上楼梯时明显，休息后缓解，步行10余米即需休息，伴食欲减退、双下肢水肿，不能平卧，诊断为「慢性阻塞性肺疾病、慢性肺源性心脏病」，经抗感染、解痉平喘、利尿治疗后好转出院。10天前受凉再作，双下肢水肿明显，使用头孢类抗菌药物抗炎后，未见明显好转。 入院诊断：慢性阻塞性肺疾病急性加重、支气管哮喘、慢性肺源性心脏病（失代偿）、2型糖尿病、慢性心力衰竭、心功能Ⅲ级。 治疗：之前「头孢类」治疗效果不佳，予左氧氟沙星经验性抗感染治疗，同时结合痰培养结果随时调整。予扩冠、强心、利尿、营养心肌、降低肺动脉压治疗，改善心功能；同时予平喘，改善循环，提高免疫力，保护胃黏膜等药物。尽快完善相关检查，密切关注病情变化，随时对症处理。 利尿剂的用药情况：患者入院使用利尿剂托拉塞米 40mg qd静滴，水肿好转。1周后将剂量调整为20mg qd静滴，患者的水肿情况出现反复，后又将剂量调整为40mg qd 静滴用药3天，水肿状况未见好转，且出现腹部肿胀。遂将利尿剂调整为呋塞米40mg qd静滴，患者水肿减轻，用药3天后患者水肿情况基本消失，故继续使用呋塞米 40mg qd静滴至出院。 患者在使用利尿剂的过程中，出现了水肿反复，遂将利尿剂的剂量调整为原剂量（日最大剂量）仍不能改善水肿状况。考虑该患者在使用利尿剂时出现了利尿剂的耐药现象。将托拉塞米换成呋塞米，调整用药方案后患者的水肿明显缓解。 关于利尿剂抵抗，目前缺乏标准化的定义，临床上广泛认为「在减轻水肿的治疗目标尚未达到前，利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态」。研究表明，利尿剂抵抗的发生率可达20%～35%[2]，且利尿剂抵抗患者近期及远期死亡率均会明显增高[3]。关于利尿剂抵抗，学者们有以下几种观点：
1. 利钠反应减弱 长时间使用利尿剂后，导致患者肾功能下降、肾血流流动减少，使得小肠低灌注及肠管水肿，对利尿剂吸收明显延迟、吸收率下降和达阈剂量时间延长，从而致利尿作用下降。 2. 利尿后低钠血症 心衰患者长期利尿或饮水过多，引起远曲小管钠盐转运减弱，或出现继发性高醛固酮血症，带有明显的钠潴留症状。 3. 低蛋白血症 心衰患者往往合并低白蛋白血症，多数与肠道低灌注和水肿致肠道吸收功能障碍造成营养不良有关，同时心衰患者由于肝淤血及肝脏灌注不足导致肝脏功能受损，使肝脏合成蛋白能力下降。此外，心力衰竭时肾脏灌注不足，肾功能损害常常导致微量蛋白尿、蛋白尿，使血清蛋白从尿液中丢失。由于大多数的袢利尿剂、噻嗪类利尿剂是与血浆白蛋白的结合，从而发挥疗效，因此低白蛋白血症将会影响利尿剂的作用。 4. 利尿后钠潴留 当肾小管液中的袢利尿剂药物浓度下降后，出现利尿后的钠潴留或「反跳」现象。通常在没有限制钠摄入量的患者中较为常见。 5. 肾功能不全 包括心肾综合征、低血容量、呋塞米的直接肾脏损伤，合并应用其他药物所致的急性肾损伤，会使得患者体内的排钠量减少。 6. 药物相互作用 主要是由于前列腺素具有一定的扩张肾小球动脉及增加肾血流量、促进水钠排泄的作用。患者在治疗过程中，常需要服用非甾体类抗炎药，如阿司匹林等，使得前列腺素的合成受到了抑制，并降低了利尿剂在肾小管中的浓度。 7.「阈药物」 由于袢利尿剂属于「阈药物」，当袢利尿剂超出「阈剂量」水平后，药物才能真正发挥作用，而心衰患者的「阈剂量」明显高于健康人群，使得药物动力学、药效学等发生了改变，进而导致利尿剂抵抗的发生[4]。 患者在确认有利尿剂抵抗之前，要进行全面的心力衰竭治疗，并适当调整饮食状况，联用使用ACEI、ARB、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，尽量避免使用非甾体类抗炎药，让利尿剂抵抗得到有效控制。 1. 限制钠、水摄入
2. 增加利尿剂用量 慢性心衰患者利尿剂的药物动力学、药效学会随着患者的病情发展产生变化，并伴有一定程度的肾功能损害，适当增加利尿剂剂量是很好的代偿方法。 3. 静脉应用利尿剂 持续静脉内给予袢利尿剂是纠正利尿剂抵抗的有效方法。此外，由于袢利尿剂作用时间短，间歇给药会导致治疗期间钠潴留反弹，进一步促进利尿剂抵抗的发生。持续泵入利尿剂，能够在肾小管作用位点持续保持相应浓度，来增强利尿效果，并可减少在一次大剂量静脉注射袢利尿剂的患者中所见的血容量过快下降和低血压的可能性。 4. 联合多种利尿剂 联合多种利尿剂，能够有效增加利尿效果。袢利尿剂与噻嗪类利尿剂联合使用已被证实有「1 1＞2」的协同效应。这种协同作用的产生缘于远曲小管利尿剂可抑制袢利尿剂作用后的潴钠效应，及拮抗因长期使用袢利尿剂所导致的远曲小管上皮细胞增生肥大[5]。需要注意的是，此法容易出现血容量不足，或导致电解质紊乱，而增加心律失常的风险。因此使用时要注意对患者的电解质状况、体液状态进行严密监测。 5. 更换或在使用袢利尿剂基础上加用新型利尿剂 如精氨酸加压素受体拮抗剂托伐普坦。该药不但可单独应用，亦可与袢利尿剂合用。研究表明，此药加用后第1天即可见到明显利尿效果，但与袢利尿剂联合应用时，超过15mg /d 的剂量则没有必要。此药尤其适合于合并低钠血症的利尿剂抵抗患者，即使在合并明显肾功能不全的患者亦有效[6]。 6. 应用改善肾血流的药物 短期应用小剂量多巴胺可兴奋肾血管等的多巴胺受体及心肌β1受体，引起血管扩张，肾脏血流量增多，明显提高肾小球滤过率，并有直接兴奋心肌、增强心肌收缩力的作用，与利尿剂联合应用可明显增加尿量。此外，在血压正常的心力衰竭患者，静脉小剂量应用硝普钠、硝酸甘油、多巴酚丁胺等药物也可减轻心脏前后负荷，改善心功能，增加肾脏血流量，从而达到增强利尿剂效果的作用。 7. 提高血浆渗透压 可通过静脉输注白蛋白或血浆提高胶体渗透压，也可输注血浆代用品。研究表明，联合应用呋塞米和输注白蛋白确实可有效增加尿量和尿钠的排泄，但这种利尿作用仅持续24 h。也有研究发现，静脉输注高渗盐水是提高晶体渗透压的有效方法，可以降低心脏后负荷及肾血管阻力、增加肾血流量、抑制RAS系统及交感神经激活，克服利尿剂抵抗，但需要注意输液速度，避免输液过快加重心衰。 8. 避免应用非甾体类抗炎药 慢性心衰患者应尽量避免使用非甾体类抗炎药，或减少使用剂量。对于那些必须行抗血小板治疗的慢性心力衰竭患者，应尽量减少阿司匹林用量或使用氯吡格雷替代。 9. 纠正低钠血症 一般来说，通过限钠可以控制水钠潴留，但对于重度心力衰竭患者，若过度限钠，只会进一步激活神经内分泌系统，导致肾脏功能性的水钠排泄障碍。因此，可以通过加压素V2受体拮抗剂，来治疗低钠血症[7]。 10. 超滤 超滤是利尿剂抵抗的最后杀手锏，较适用于严重体液储留，并伴有利尿剂抵抗的患者。超滤不但可以有效地移除潴留的液体、迅速改善患者心力衰竭相关症状，还可以改善患者对利尿剂的敏感性。需要注意的是，若患者合并血压低，肝素抗凝的禁忌症或全身性感染等情况时就会限制超滤的使用，并且使用后需注意出血、凝血、感染等问题。 参考文献 1. 李利华，高竹妍. 1 例肺心病患者利尿剂的使用分析［J］. 世界最新医学信息文摘，2016，16(86)：46-53. 2.Cox ZL，Lenihan DJ．Loop diuretic resistance in heart failure：resistance etiology-based strategies to restoring diuretic efficacy［J］．J Card Fail，2014，20：611-622． 3.Mecklai A，Subacius H，Katz S．Diuretic resistance and clinicaloutcomes in patients hospitalized for worsening heart failure:insights from the EVEREST ( efficacy of vasopressin antagonismin heart failure：outcome study with tolvaptan) trial［J］． J CardFail，2013，19( 8 Suppl)：S33-S34． 4.文博，刘凯.心衰治疗中选择性精氨酸加压素V2受体拮抗剂托伐普坦临床应用及研究进展 ［J］.河北医学，2015，21(04)：694-697. 5.董妍，马晓昌.中医药干预利尿剂抵抗心力衰竭病人的系统评价［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2014，12(02)：155-157. 6.Kida K，Shibagaki Y，Tominaga N，et al．Efficacy of TolvaptanAdded to Furosemide in Heart Failure Patients with AdvancedKidney Dysfunction:A Pharmacokinetic and PharmacodynamicStudy［J］． Clin Pharmacokinet，2014 Oct 11． ( Epub ahead ofprint) 7.孙刚，黄冠华.高血压合并心力衰竭的治疗策略［J］.心血管病学进展，2016，37(02)：201-204. 您想与全国心血管医生讨论、交流专业学术、医政医改和医学人文等问题吗？ 平台合作： 小编微信chuangyuanxiaobian |
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来自： 熊小熊kxjezqcq > 《文件夹1》
