健识笔谈：我们能否预防肿瘤等慢性病的发生？（二）

吴家睿: 中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员

吴家睿摄于比利时布鲁日

导读

       上期文章说到，人们按照预防传染病的思路来开展慢性病的预防工作。但实际上，预防因外部病原体引起的传染病与预防因身体内部缺陷产生的慢性病是有着巨大的差别。慢性病产生的原因多种多样，既有遗传因素和环境因素，还有许多随机因素，以及这些因素间复杂的相互作用。因此，慢性病的预防策略和实际效果与人们想象的很不一样。

 

如何预防肿瘤等慢性病？

 

        肿瘤研究者通常认为，癌症的发生至少需要两个关键基因的突变。3月23日《科学》发表的肿瘤突变论文（以下简称突变论文）的作者据此提出，“一种需要两个突变的肿瘤仍然是可预防的，只要其中一个突变来自复制（R），而另一个来自可控的环境因素”。也就是说，即使一个“准”肿瘤已经拥有许多在DNA复制过程中产生的随机突变（R mutations），但只要有一个肿瘤发生所需要的突变是来源于环境，人们就有可能通过改变环境来防止该突变的出现，从而使得肿瘤最终无法形成。姑且不论是否能够按照这个观点来进行肿瘤的预防，这个观点本身告诉我们，因为慢性病的发生涉及到多个因素，所以慢性病的预防效果只能是一种统计意义上的结果。换句话说，慢性病的发生是一个概率事件，而“预防”只是在一定程度上改变了在人群中该疾病的发生率。例如一个人不抽烟不能保证其一定不患肺癌；而在人群中通过大规模地禁烟则确实能够降低人群中肺癌发生的概率。反之，传染病的预防则是一个确定性事件，例如每一个接种了牛痘疫苗的人就一定能够预防天花的发生。

       既然慢性病的发生涉及到多种不同的内因和外因，那么不同的因素在慢性病的发生中起的作用就很有可能是不一样的，针对这些因素的预防措施及其效果也就可能是有差别的。突变论文的作者将肿瘤基因突变分为三种类型：来自亲代生殖细胞的遗传突变、来自DNA复制的随机错误和来自环境诱发的突变。遗传突变与生俱来，不可改变；复制错误是细胞分裂的随机产物，不可控制；只有环境诱发的突变在一定程度上有可能进行人为的干预。2016年11月4号《科学》发表的一项大规模人群基因组序列比较研究揭示，与不抽烟人群的基因组相比，抽烟能够显著增加抽烟人群的基因组序列上各种类型的突变，从而导致至少17种人类肿瘤发生率的提高，尤其是肺癌、喉癌、肝癌和肾癌的发病率。因此，人们可以通过控制抽烟来控制抽烟引发的突变。

        如何应对与生俱来的遗传突变？在慢性病预防领域，那些携带已经知道与某种疾病相关遗传变异的人群称为该疾病的易感人群。对这些易感人群的预防措施通常是增加体检的频次或者进行营养和运动等生活方式干预。严格意义上说，体检不能算预防；例如针对肿瘤进行早期筛查的目的不是要防止肿瘤的发生，而是要尽早发现刚刚形成的肿瘤，以便及时治疗。生活方式的干预则是从环境因素的角度去降低疾病发生的概率，对遗传风险并没有直接的影响。今年4月初，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一家美国公司 “23 and Me”研发的预测帕金森病等10种疾病风险的个体基因组遗传风险因子检测进入市场。但FDA的一位官员强调说， “重要的是，人们需要了解，遗传风险只是很小的一部分，这不意味着他们最终会或不会得那种病”。

        这里有一个极端的案例可以讨论。2013年，美国影星朱莉（A. Jolie）通过基因测序得知自己的抑癌基因BRCA1携带遗传缺陷，患上乳腺癌的概率高达80%，所以在没有任何临床朕兆的情况下毅然接受了预防性乳腺切除手术；2015年她因为担心罹患卵巢癌（概率为50%），又将卵巢和输卵管进行了预防性切除。像这样把遗传突变的潜在风险采用极端的方法进行“预防”是很不容易的，毕竟是在身体尚在正常的状态下用手术把正常器官切除。但严格地说，这种策略也许不能称为真正的“预防”。例如，预防卵巢癌是指防止卵巢上出现肿瘤，如果没了卵巢，那就不需要讨论卵巢癌的预防了，就好像我们不会去讨论如何预防男性的卵巢癌发生。再说，假设这个BRCA1突变基因引起肺癌的可能性是90%，难道也要把肺给切除了？

       研究者发现，在细胞DNA复制过程中会随机地产生突变（R-突变）。在正常的人类干细胞DNA复制过程中，平均每次会产生三个R-突变。通过对69个国家肿瘤发病率的分析，突变论文的作者提出，人类肿瘤中三分之二的突变来源于R-突变。该论文作者关于R-突变的两个观点值得重视。首先，由于R-突变是复制过程中随机错误导致的，因此R-突变是不可避免的。其次，因为每次细胞分裂传代都需要一次DNA复制，所以细胞分裂次数越多，R-突变就越多。该论文作者发现，人体不同组织干细胞的分裂次数与肿瘤发生呈正相关，即干细胞分裂次数越多的组织肿瘤发生率越高。据此该文作者提出，在不同的肿瘤组织中R-突变的数量是不一样的。例如在肺腺癌中，R-突变占全部突变的三分之一，其余的突变来自抽烟等环境因素的诱导；而在很少与外部环境接触的胰腺癌、脑癌等肿瘤组织中，R-突变则是主要的突变来源。

       既然不同的肿瘤组织拥有的突变类型不一样，那么预防肿瘤发生的效果就会有很大的差别。例如，肺癌的发生受到环境的影响比较大，可以通过禁烟等环境干预措施来降低肺癌发生率。而那些以不可控的随机突变为主的疾病，例如胰腺癌和脑癌，要想通过控制环境来改变疾病发生率就不那么容易了。突变论文作者在其文章的最后一段话里这样写道：“认识到癌的第三种类型的突变——R-突变的存在，并不意味着初级预防就不重要了，而是强调这样一点：并非所有类型的癌都可以通过避免环境危险因子来预防”。这句话隐含的意思是，有些类型的肿瘤是难以预防的。也就是说，与预防传染病的情况相比，人类在预防慢性病方面的效果是很有限的。为什么会存在这样的局限性？且听下回分解。