超全总结，乙肝的抗病毒治疗

作者丨在路上

来源丨医学界感染频道

一

HBV抗病毒治疗的适应证

HBV 感染抗病毒治疗的适应证主要根据血清 HBV DNA水平、血清 ALT 和肝脏疾病严重程度决定。

接受抗病毒治疗的 CHB 人群需同时满足以下条件：

1. HBV DNA 水平

HBeAg 阳性者，HBV DNA≥20 000 IU/mL（ 相当于 105拷贝/ mL）；HBeAg 阴性者，HBV DNA ≥2 000 IU/ mL （相当于104拷贝/ mL）；

2. ALT 水平

一般要求 ALT 持续升高≥2×ULN；如应用 IFN 治疗，一般情况下 ALT 应≤ 10 × ULN，血清总胆红素应<>

对持续 HBV DNA 阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情况之一者，疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗。

       

 ① 存在明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2级以上。

       

 ② ALT 持续处于1 ~2×ULN之间，特别是年龄 > 30岁者，建议行肝组织活检或无创性肝纤维化检查，若明确有肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗。

       

 ③ ALT 持续正常（每3个月检查一次），年龄 > 30岁，伴有肝硬化或 HCC家族史，建议行肝组织活检或无创性肝纤维化检查，若明确有肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗。

       

④ 存在肝硬化的客观依据时，无论 ALT和HBeAg 情况如何，均建议积极抗病毒治疗。

二

HBV抗病毒治疗的药物

治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、乙醇、免疫等因素所致的 ALT 升高。目前临床上主要存在两种抗病毒治疗即核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素。

1. 干扰素：（普通 lFNα 和 Peg lFNα）

（1）治疗指征：

· 在有抗病毒指征的患者中，相对年轻的患者（包括青少年患者）、希望近年内生育的患者、期望短期内完成治疗的患者和初次接受抗病毒治疗的患者，可优先考虑 PegIFNα 治疗。

 · 具有以下因素的 HBeAg 阳性 CHB 患者接受 Peg IFNα 治疗 HBeAg 血清学转换率更高：

① HBV DNA <2×10 8="" iu/="">

② 高 ALT 水平；

③ 基因型为 A或B 型；

④ 基线低 HBsAg 水平；

⑤ 肝组织炎症坏死G2以上。

（2）换药依据：

HBeAg阳性CHB患者若经过 24 周治疗HBsAg 定量仍 >20 000 IU/ mL，建议停止 Peg IFNα治疗，改用NAs 治疗。

HBeAg阴性CHB患者如经12 周治疗后 HBsAg 未下降且 HBV DNA 水平较基线下降<2 log="" 10="" iu/="" ml，应考虑停止peg="" ifnα="" 治疗，改用="">

（3）IFNα治疗的禁忌证：

· 绝对禁忌证：

包括妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史（有精神分裂症或严重抑郁症等病史）、未能控制的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有严重感染、视网膜疾病、心力衰竭和慢性阻塞性肺病等基础疾病。

·  相对禁忌证：

包括甲状腺疾病、既往有抑郁症史、未有效控制的糖尿病和高血压病、治疗前中性粒细胞计数 < 1.="" 5×10="" 9="" l="" 和（或）plt计数="">< 90×10="" 9="">

2. 核苷（酸）类似物（NAs）

恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）、 替比夫定（LdT）、 阿德福韦酯（ADV）、拉米夫定（LAM）。

（1）药物特点：

ETV 和 TDF 有较好的 HBeAg 血清学转换、HBV DNA 转阴、肝纤维化改善及肝硬化逆转。其中 TDF 优于 ETV 。严重肝病患者应用ETV有发生乳酸酸中毒的报道，需定期检测血乳酸。长期用TDF的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生。

LdT 的抗病毒活性优于 LAM，且耐药发生率低于LAM，但总体耐药率仍偏高。发生肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等的个案报道，治疗过程中需定期检测CK（肌酸激酶）。

                                  

（2）联合用药：

ADV 联合 LAM，对于 LAM 耐药的 CHB 患者能有效抑制 HBV DNA 复制，且联合用药者对 ADV 的耐药发生率更低。ADV 长期使用后可能导致低磷血症和骨软化风险，长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病，特别是范可尼综合征的发生。故需要定期检测血钙、血磷。

无论是 LAM 耐药、ADV 耐药、ETV 耐药还是 ADV 应答不佳、LAM 和 ADV 联合耐药等情况，TDF 都表现出较高的病毒学应答率，且耐受性良好。

（3）耐药换药指南：

对初治患者优先推荐 ETV、TDF 或 Peg IFN，对于已开始服用 LAM 或 LdT 的患者，如治疗 24 周后病毒定量 >300 拷贝/ mL，改用 TDF 或加用 ADV 治疗；对于已开始服用 ADV 的患者：如治疗 24 周后病毒定量较基线下降 < 2="" log="" 10="" iu/="" ml，改用="" etv="" 或="">

代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化：对于病情已进展至肝硬化的患者，需长期抗病毒治疗。

三

特殊人群的抗病毒治疗

1. 无应答或应答不佳患者

经过规范的普通 IFNα 或 Peg IFNα 治疗无应答的患者，应选用 NAs 重新治疗。对于使用 ETV 或 TDF 治疗后出现原发无应答或应答不佳的患者，是否需调整治疗方案目前仍未阐明。

2. 应用化疗和免疫抑制治疗的患者

预防性抗病毒治疗可明显减少乙型肝炎再活动，建议选用强效低耐药的ETV或TDF治疗。在开始免疫抑制治疗和化疗前一周开始应用抗病毒治疗，在化疗和免疫抑制治疗停止后，应继续 NAs 治疗至少6个月；若应用 B 细胞单克隆抗体，停止化疗后应继续 NAs 治疗至少12个月。

3. HBV和HCV合并感染患者的治疗

对于 HBV DNA 低于检测值下限、HCV RNA 可检出者，参照抗 HCV 治疗方案。对于 HBV DNA 和 HCV RNA 均可检出者，应先采用标准剂量Peg IFNα 和利巴韦林治疗 3 个月，如 HBV DNA 水平下降< 2="" log="" 10="" iu/="" ml或升高，建议加用="" etv="" 或="" tdf，或换用抗="" hcv="" 直接作用抗病毒药物并加用="" etv="" 或="">

4. HBV 和 HIV 合并感染患者的治疗

对于近期不需要进行抗逆转录病毒治疗（ART）（CD4+T细胞 > 500/μL）的患者，建议使用 Peg IFNα 或  ADV 抗 HBV 治疗。CD4+T 细胞 ≤ 500/ μL 时，无论CHB处于何种阶段，均应开始 ART，优先选择TDF加 LAM，或TDF加恩曲他滨（FTC）。对于正在接受 ART 治疗且有效的患者，若 ART方案中无抗HBV 药物，可加用 NAs 或 Peg IFNα。

5.  肝移植患者

对于移植肝 HBV 再感染低风险患者，即移植前 HBV DNA 不可测者，可在移植前直接予 ETV 或 TDF 治疗，术后无需使用 HBIG。对于移植肝 HBV 再感染高风险患者，术中无肝期给予 HBIG，移植后主要抗病毒方案为 NAs 联合低剂量 HBIG，其中选择 ETV 或 TDF 联合低剂量 HBIG 能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发。HBV 相关肝移植患者需终身应用抗病毒药物以预防乙型肝炎复发。

6.  妊娠/生育相关情况处理

·  女性：

应用 IFNα治疗，停药后6个月方可考虑妊娠，对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用 IFNα治疗，建议终止妊娠。如应用口服NAs药物：若应用的是妊娠 B 级药物（LdT或TDF）或LAM，在充分沟通、权衡利弊的情况下，可继续治疗，若应用的是 ETV 和 ADV，在充分沟通、权衡利弊的情况下，需换用 TDF 或 LdT 继续治疗，可以继续妊娠。

妊娠中后期如HBV DNA载量 >2×10 6 IU/ mL，在与患者充分沟通、知情同意的基础上，可于妊娠第 24 ~ 28 周开始给予TDF、LdT 或 LAM（A1）。可于产后停药。

·  男性：

应用 IFNα 治疗的男性患者，停药后 6 个月方可考虑生育；应用 NAs 抗病毒治疗的男性患者，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。

7. 儿童患者

普通 IFNα（2 ~ 17 岁）、LAM（2 ~ 17 岁）、ADV（12 ~17 岁）、ETV（2 ~17 岁）和 TDF（12 ~17 岁）。IFNα 用于儿童患者的推荐剂量为每周 3 次，每次 3 ~6 MU/m 2 体表面积，最大剂量不超过 10 MU/ m 2 。但 IFNα 不能用于治疗 1 岁以下儿童。

8.  肾功能损害患者

尽可能避免应用 ADV 或 TDF，对于存在肾损害风险的 CHB 患者，推荐使用 LdT 或 ETV 治疗，用药时需根据患者的肾功能受损程度进行给药间隔和（或）剂量调整，具体剂量调整方案可参考相关药品说明书。

四

治疗终点

· 理想治疗终点（金牌）: 停止治疗后持续 HBsAg 消失，伴或不伴乙肝表面抗体（anti-HBs）出现。

·  满意治疗终点（银牌）: 停止治疗后持续病毒学抑制（HBeAg 阳性的慢性乙肝患者同时伴有 HBeAg 血清学转换）。

· 基本治疗终点（铜牌）: 即在长期治疗中维持病毒学应答。

五

停药标准

IFNα 和 Peg IFNα 的推荐疗程为1年。若经 12 周治疗未发生 HBsAg 定量下降，且HBV DNA 较基线下降 < 2="" log="" 10="" iu/="" ml，建议停用="" ifnα，改用="">

NAs 治疗建议达到HBsAg消失且 HBVDNA 检测不到，再巩固治疗 1. 5 年（经至少 3 次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药。

参考文献：

1. 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会．慢性乙型肝炎防治指南（2015 更新版）[J]．中华肝脏病杂志，2015，23（12）：888-905．

2. 窦晓光．育龄期妇女及孕妇抗乙肝病毒治疗策略 [J].中华肝脏病杂志,2015,23(11):801-802.

3. Ott JJ,Stevens GA, ,et al. Global epidemiology of hepatitis B virusinfection : new estimates of age-specific HBsAgseroprevalence and endemicity  [J]. Vaccine,2012,30 (12):2212-2219.

4. Lu FM，Zhuang H. Management of hepatitis B in China[J]. Chin Med J (Engl) ,  2009, 122 (1):3-4.

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