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张怡堃，解放军306医院，血液科，转发 几十年来，科学家们认为转化生长因子（TGF）-β参与了肿瘤的生长，并帮助肿瘤细胞免于免疫细胞的追杀。调节性T细胞（Treg）以TGF-β为信号区分体内正常细胞和外源细胞，让免疫系统特异性地攻击外源细胞。肿瘤细胞会生成大量TGF-β，让癌细胞快速分离，同时抑制免疫细胞对它们的持续追杀。 图右是李自海（Zihai Li）博士 但是，人体内大多数的TGF-β都处于不活跃的状态，是什么激发了TGF-β，让肿瘤细胞得以“逃脱升天”的呢？ 糖蛋白A为主的重复序列（glycoprotein A repetitions predominant，GARP）是一种富含亮氨酸重复序列的跨膜蛋白，过去人们认为，在免疫细胞中特异性表达的GARP蛋白是唯一能捕获并激活TGF-β的分子钩。今年年初，李博士的团队在人类肺癌、乳腺癌和结肠癌组织内的GARP表达水平比正常组织显著增高，预示着GARP抗体/抑制剂潜在的肿瘤治疗潜力。 本月，李博士团队又在《Science Immunology》杂志发表了一篇文章，实验结果显示血小板表面也有GARP，由于它是激活TGF-β的主要来源，换句话讲，是血小板也出手帮助肿瘤细胞穿上了“隐形衣”！ 科学家们已经看到了一些血小板与肿瘤关系密切的证据，“那些得病后出现过度凝血现象的患者，普遍预后较差，”李博士说。“多年来，血小板的作用渐渐浮出水面，它绝不仅仅只有凝血一个作用！” 第一个线索 当研究人员给携带血小板遗传缺陷型小鼠模型移植黑色素瘤后发现，这些小鼠身上的黑色素瘤比正常小鼠身上的长得慢。研究人员猜测，肿瘤杀伤性T细胞可能受到自身凝血系统的抑制。 第二个线索 研究人员从人类和老鼠的血液中将血小板和T细胞分离出来，然后进行细胞共培养。人类和小鼠血小板凝血活动的激活，都会导致T细胞活性的抑制。研究人员使用质谱法透彻地解析了具有最大抑制T细胞活性作用，并且由活化了的血小板所释放的物质，发现竟然是TGF-β。 目标逐渐清晰起来，将矛头对准血小板，科学家们发现了改善过继性T细胞疗法的另一种方法。 Lrrc32（GARP的编码基因）缺失型转基因小鼠，理论上不具有TGF-β的捕获和激活能力。因此，研究人员构建了GARP缺失型结肠癌小鼠模型和GARP缺失型黑色素瘤小鼠模型，实验结果都显示，这些癌症小鼠模型的过继性T细胞治疗效果更为成功。（过继性T细胞疗法是现代癌症治疗中最有希望的方法之一。通过重新训练患者的T细胞，让它们识别癌细胞后再注回体内，参与癌细胞的追捕工作。） 最后，研究人员给予黑色素瘤小鼠阿司匹林和氯吡格雷两种抗血小板药物，在没有敲除GARP基因的条件下，黑色素瘤小鼠在过继性T细胞治疗后，表现出了更长的存活时间和更少的复发概率。李博士补充说，相反我们研究团队自制的破坏血小板的药物，在对抗黑色素瘤方面并未取得实质性的作用。 目前，黑色素瘤的主要治疗手段仍是所谓的检查点抑制剂疗法，而非过继性T细胞治疗，这项研究告诉我们，在未来的黑色素瘤和其他癌症的治疗过程中，可以将血小板阻断药物，如阿司匹林，与过继性T细胞治疗相结合，可能会取得更好的治疗效果，提高患者的生存质量。 李博士的研究团队目前正在等待临床试验的资格批准审核。 “我对此感到兴奋，”李博士说。“这意味着我们可以通过抗血小板的非处方药物来改善肿瘤患者的免疫机能，简单易行地提高肿瘤患者的治疗效果。” 原文标题 Medicalxpress：A novel cancer immunotherapy shows early promise in preclinical studies |
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