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阅读本文大约花费你3分半钟时间，读完后，你将了解晚期鳞癌免疫治疗的方法都有哪些？ 鳞癌占非小细胞肺癌（NSCLC）的比例逐年下降，但仍占新发病例的30%左右。鳞癌具有独特的流行病学，临床病理学和分子学特征（如与吸烟密切相关，EGFR和KRAS突变率低，ALK的重排率低等等）。 以往晚期鳞癌患者的全身性治疗方案可选择性非常少，通常一线给予含铂双药，二线给予多西他赛或者厄洛替尼,之后无特别推荐的治疗方案，近年随着鳞癌研究的深入、以及免疫治疗的突破，晚期鳞癌的全身治疗已形成了免疫治疗、分子靶向治疗、化疗三足鼎立的局面，小部分晚期鳞癌患者可以实现长达5年的生存期。本文拟就晚期鳞癌全身性治疗的现状及前瞻作一综述。 以免疫拮抗点抑制剂为代表的免疫治疗是近年来肺癌治疗最重要的突破，对于治疗手段相对缺乏的肺鳞癌来说尤其重要，只有免疫治疗才可能让晚期鳞癌患者5年生存率达到16%，但免疫治疗总体有效率并不高，未来仍需要探索如何筛选适合免疫治疗的人群。 派姆单抗前已被批准用于包括肺鳞癌在内的PD-L1强阳性（≥50%）NSCLC一线治疗，在III期的KEYNOTE-024临床研究中，派姆单抗相比一线标准含铂双药化疗方案，在中位无进展生存期（10.3个月VS 6个月），1年总生存率（70% VS 54%），客观缓解率(45% VS 28%)，持续缓解时间（超过12个月VS 6.3个月）都有明显优势，而且毒性更低，3/4级不良事件发生率分别为27% 和53%。NCCN指南推荐初治的晚期鳞癌患者检查PD-L1表达状态，如果≥50%，且EGFR、ALK、ROS1均是突变阴性者推荐接受派姆单抗治疗。 PD-L1单抗Avelumab一线单药治疗未经PD-L1筛选的NSCLC（含鳞癌）的I期临床试验初步数据显示，客观缓解率（ORR）达到22.4%，中位无进展生存期(PFS)为17.6周，后续将会开展Avelumab对比含铂双药化疗方案一线治疗PD-L1阳性晚期NSCLC的III期临床研究。 PD-L1强阳性一线免疫治疗疗效显著，然而cm026研究未能证实在PD-L1>5%的NSCLC患者中纳武单抗一线治疗较化疗存在优势。针对PD-L1非强阳性NSCLC患者的一线免疫治疗目前的研究思路是联合治疗，包括免疫治疗和化疗联合、免疫治疗的联合。 PD-1单抗（派姆单抗、纳武单抗），PD-L1单抗（阿特珠单抗）联合化疗一线治疗未经PD-L1筛选的晚期NSCLC的I期临床试验均已完成，缓解率相比单用PD-1/PD-L1单抗有明显提高，但这种联合治疗能否使PD-L1非强阳性鳞癌患者有总体生存获益，仍然需要更大规模临床试验探索。伊匹单抗（CTLA-4单抗）联合化疗一线治疗晚期NSCLC的II期临床也已经完成，联合治疗总生存期有延长趋势，鳞癌患者总生存获益更大（OS HR 0.48），副作用有所增加，这种联合疗法仍需更大规模临床试验验证其疗效。 免疫治疗联合方面纳武单抗联合伊匹单抗一线治疗晚期NSLCL I期临床试验完成，结果显示联合治疗相比纳武单抗单药治疗虽然副作用较大，但客观缓解率、无进展生存期、一年总生存率都有明显提高，即使PD-L1非强阳性患者仍然获益，这种联合疗法需更大规模临床试验验证，尤其需要鳞癌亚群患者的疗效分析。而PD-1单抗联合IDO抑制剂治疗NSCLC则只完成了早期安全性评估，未来会开展一批一线治疗NSCLC的III期临床试验，试验对象除了PD-L1强阳性患者也包括未经PD-L1筛选的患者。 目前FDA已经批准PD-1单抗派姆单抗、纳武单抗，PD-L1单抗阿特珠单抗用于经含铂化疗方案或TKI治疗后疾病进的NSCLC（包括鳞癌）的二线治疗，而且无需检测患者PD-L1表达状态，这些PD-1/PD-L1单抗相比标准二线化疗药物多西他赛均能显著延长患者生存期及改善患者生活质量。更重要的是免疫治疗使得一部分鳞癌患者长期生存，根据CA209-003研究，接受纳武单抗治疗的经治晚期NSCLC患者5年生存率是16%，鳞癌，腺癌的5年生存率无差异，PD-L1高表达与更佳的5年生存率相关，PD-L1表达<1%, ≥1% 和 ≥50%对应的5年生存率分别是20%, 23% 和 43%。 参加研究的患者从确诊到开始纳武单抗治疗的中位时间是1.2年，因此如果从确诊开始计算，5年生存率将更高，而过往报道的晚期NSCLC 5年生存率低于5%。参加研究的患者接受纳武单抗治疗的时间少于96周，说明即使停药免疫治疗的疗效仍然可以长时间维持。CA209-003是个较小规模（129名患者）的I期临床研究，相信随着临床研究的进展以及真实世界免疫治疗数据的累积，免疫治疗的长期疗效将会得到进一步肯定。 二线免疫治疗除了已经批准的三种单抗外还有一种PD-L1单抗Durvalumab完成了II期临床试验，显示出较肯定的疗效，其中PD-L1≥25%的NSCLC患者中鳞癌、腺癌的客观缓解率相似（16.4%）。 二线免疫治疗总体客观缓解率在20%左右，因此通过联合治疗提高疗效的早期临床研究已经开展。派姆单抗联合雷莫芦单抗（VEGFR2单抗）治疗经治晚期NSCLC患者的I期临床试验，纳入27名患者，8名患者有客观缓解，中位起始缓解时间1.45个月，患者疾病缓解仍然在在持续，疾病控制率85%。缓解的患者既有PD-L1阳性也有PD-L1阴性，既有鳞癌也有腺癌，副作用可以耐受，3/4级毒副作用发生率较低（9%）。Necitumumab（EGFR单抗）联合派姆单抗治疗晚期经治NSCLC（含鳞癌）IB期扩展队列研究正在进行，初步结果显示两药联用可以耐受，毒副作用类型与两药各自相似，没有增加额外的毒副作用。 总体上PD-L1强阳性鳞癌患者一线应用派姆单抗疗效肯定，PD-L1非强阳性鳞癌患者一线免疫治疗联合化疗虽有初步证据证实提高了客观缓解率，但仍需更多临床试验证实生存获益。而晚期鳞癌患者二线接受PD-/PD-L1单抗治疗相比多西他赛化疗更有可能获得较长的有质量的生存期，但总体有效率较低，二线联合免疫治疗仍在早期临床试验阶段，有待进一步研究。 文章读完了，恭喜你知道了晚期肺鳞癌患者一线、二线免疫治疗的现状及研究进展。 参考文献 1.https://news./press-release/bmy/five-year-survival-observed-opdivo-nivolumab-patients-previously-treated-advanced- 2.http://www./doi/full/10.1056/NEJMoa1606774 3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology V1.2017 Non-Small Cell Lung Cancer 4.http:///journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(17)30240-1/fulltext 5.http://www./newsroom/checkmate-026-fails-in-phase-3-nivolumab-monotherapy-does-not-improve-pfs-in-nsclc 6.http:///lung/2017/01/12/imprecision-medicine-why-keytruda-pembrolizumab-chemo-for-pd-l1-nsclc-isnt-ready-for-prime-time/ 7.https://www./publication/261405090_Ipilimumab_in_nonsmall_cell_lung_cancer_and_small-cell_lung_cancer_New_knowledge_on_a_new_therapeutic_strategy 8.http://meetinglibrary./content/163524-176 9.http://www.sohu.com/a/132462763_464396 10.https://www./news-events/cancer-currents-blog/2016/fda-atezolizumab-pembrolizumab-lung 11.http://www./iaslc-2016/lung-caner-nsclc-durvalumab-durable-response-treatment/article/578156/ 12.https://investor./releasedetail.cfm?releaseid=974308 13.http://www./article/S1556-0864(16)31692-6/pdf 版权声明 |
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