 解析EGFR Mutations and ALKRearrangements Are Associated with Low Response Rates to PD-1 Pathway Blockadein Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)---回顾性分析。 目前针对非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，主要集中在基于肿瘤驱动基因的靶向治疗和基于PD1信号通路抑制剂的免疫治疗。具有EGFR突变/ALK重排的NSCLC患者，目前有限的临床数据比较一致地提示：PD-1/PD-L1抑制剂对这类患者的疗效不如没有这些肿瘤驱动基因的患者。 基于这样的临床发现，作者在该研究中探索了以下4个问题： 1）评估在TKI治疗失败后，EGFR突变/ALK重排NSCLC，PD1/PDL1抑制剂的临床疗效；2） 探索TKI治疗前后，突变组（EGFR/ALK）PDL1表达和CD8 TIL浸润的水平的变化；3）单纯比较了EGFR突变患者EGFR-TKI治疗前后的PD-L1表达=4）探究同一患者不同部位PDL1表达的异质性。 研究结果： 1 与EGFR&ALK野生型组相比，EGFR mut/ALK 组患者使用PD1/PDL1抑制剂而获得相对较短的PFS和较低的客观缓解率。ORR：突变组vs野生组：1/28 (3.6%) vs7/30 (23.3%) P=0.053。 该结果与CheckMate 057和KEYNOTE 010 相一致。另外，不吸烟或轻度吸烟vs重度吸烟（10包年为界）4.2% vs 20.6% P = 0.123 2作者比较了EGFR-TKI治疗前后EGFR突变/ALK 肿瘤组织PD-L1表达和CD8 TILs浸润，统计结果表示： - 仅有少量患者EGFR突变/ALK重排NSCLC呈现出PD-L1高表达并且同时伴有CD8 TiLs浸润 (参照物，KRAS突变NSCLC CD8 TiLS)330.1/mm2） 3 单纯比较了EGFR突变患者EGFR-TKI治疗前后的PD-L1表达，大部分患者的表达还是前后一致的。 4 有4位患者进行了不同脏器转移灶的尸检，PD-L1表达在同一病人的不同转移灶之间也是基本一致的。 亮点： 1，从临床疗效而言，不单比较了驱动基因EGFR突变/ALK重排和野生型患者之间的差别，也从另一个角度分析了是否重度吸烟和PD-1/PD-L1疗效的关系。是否重度吸烟和是否具有EGFR突变/AL重排驱动基因之间，也是相互关联的(inter-related)，因此，重度吸烟、肿瘤抗原（neoantigen）、肿瘤驱动基因之间的相互关联是错综复杂的，也促成了吸烟和肿瘤突变负荷在PD-1/PD-L1抑制剂疗效预测的潜在价值。 2，同时观察PD-L1表达和CD8 细胞的浸润并在EGFR突变/ALK重排和野生型患者之间进行比较。虽然因为样本量有限、没有足够统计学效力，但从数值上而言，确实看到了与临床疗效信息相符合的差异。其中CD8 TILs的浸润程度使用了两种计算方法：半定量的计分法和Imaging-based的分析法，Imaging-based的分析法运用ImageJ 1.49q 图像处理软件：在病理医师划定肿瘤区域的面积后（mm2），通过颜色分割插件和Hidden Markov model算法分选CD8 TILs，用粒子分析来计数CD8 TILs最CD8 密度表达=细胞数/面积（cells/mm2），该研究中两种计数方法在统计结果中并无明显差异，但在未来电子科技带来的技术平台能否大大提高病理读片的时效，让我们拭目以待。 3 此外，作者再次提到获得性免疫耐受（adaptiveimmune resistance）与原发免疫耐受（innate immune resistance）这两个概念。当机体产生抗肿瘤效应时，浸润的大量淋巴细胞分泌IFN-γ，介导肿瘤细胞产生PDL1，当肿瘤细胞的PDL1与杀伤T细胞的PD1结合时，效应T细胞的抗肿瘤活性被抑制，这就是获得性免疫耐受。由驱动基因介导肿瘤细胞产生的PDL1，因为没有或者少有T细胞的浸润，而使得PD1/PDL1抑制剂在这类患者中疗效差，毕竟CD8 TILs是才是真正发挥抗肿瘤效应的细胞，这就是我们所说的原发性免疫耐受。由MicheleW.L. Teng在Classifying Cancers Based on T-cellInfiltration and PD-L1提出的四种肿瘤免疫微环境也是基于这样的原理。 P.S.：It remainsunclear, however, whether the mechanism underlying tumor PD-L1 expression(i.e., innate versus adaptive immune resistance) impacts responsiveness toPD-1/PD-L1 inhibitors in the clinic. 是什么促成PD-L1的表达的？表达多少又是什么因素决定的？仅有PD-L1表达没有T淋巴结细胞浸润，免疫治疗也不能施展拳脚？一系列问题，期待答案在将来揭晓。
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