|
在过去的20多年里，随机模型是癌症发生的主流观点。按照随机模型，正常体细胞中原癌基因和抑癌基因发生随机突变，从而获得更强的增殖能力、分化抑制和克隆选择，最终导致癌症发生。 随机突变模型认为，肿瘤中的每个细胞具有均等的形成新肿瘤的能力，肿瘤起源于克隆。但另一个学说，即癌症干细胞理论也得到业界不少人的认可。 癌度将为您简要介绍癌症干细胞理论的发展历程、来源和检测方法。 癌症干细胞概念的发展历程 对癌症发病机制的探索可以追溯到古希腊时代，第一个已知的癌症发生理论由Hippcrates、Celsius和Galen提出。基于疾病的体液本质，他们推测癌症是由多余的“黑胆汁”所导致。 直到19世纪中叶，干细胞作为癌症前体的概念才首次被提出。病理学家Cohnheim在前人研究的基础上正式提出了癌症的“胚胎残留”假说，认为肿瘤来源于残留的胚胎而不是成体组织，这个理论构成了现代癌症干细胞概念的基础。  与“胚胎残留”假说并行发展的另一个关于癌症克隆进化的假说也迅速在科学界流行起来。 1871年，Knudson提出了癌症的“双重打击”学说，揭示了遗传性与非遗传性癌症的基础。5年以后，Nowell提出癌症发展是通过一系列、逐步获得的基因突变和更具侵袭性克隆的连续选择而实现。 19世纪后半叶和20世纪初，癌症的克隆进化理论盛行，胚胎残留理论很少被提及，直到1960年干细胞生物学的复兴。在一系列具有里程碑意义的实验中，Pierce发现畸胎瘤中的多能干细胞同样出现在肿瘤的胚状体中，他的发现使得癌症发生的胚胎残留理论得以复兴。 20世纪末期，实验医学的重大技术进步促进了多项技术的发展，包括放射自显影的放射性标记技术、商业化的荧光激活细胞分选、明确验证的细胞表面标记、小鼠异种移植实验和检测HSCs的高速多通道流式细胞术。 首先是发现了血液癌症中存在干细胞群的证据，即白血病干细胞的发现；然后是在实体瘤中，2003年的一篇具有里程碑意义的文献中，乳腺癌的细胞异质性被发现。随后更多的研究者报道了癌症干细胞存在于结肠癌、肝癌、肺癌和前列腺癌中。 癌症干细胞的来源 癌症干细胞被认为来源于正常组织干细胞或者更分化的细胞群的转化。这些细胞在应对突变事件或免疫反应中发生了去分化，从而获得了类似干细胞的特征。在实体瘤中，干细胞表型的获得可以通过上皮-间充质转化（EMT）来实现。 为了理解癌症来源于正常组织干细胞，我们先来看三个概念。  成体干细胞是增殖率极低的分裂静止的细胞，具有自我更新和分化能力，是成体组织的来源。 祖细胞分化程度比成体干细胞高，它具有一定的分化特征和有限的自我更新能力，最终形成特定的分化细胞。 癌症干细胞和成体干细胞有很多相似之处，且成体组织干细胞与祖细胞都有转化成癌症干细胞的能力。  大多数癌症中，细胞中的一个突变是导致这种转化的起始事件，原癌基因突变引起随后的多重打击将在一段时间内造成突变的积累，最后导致癌症干细胞失去调控的扩增。在血液癌症和实体瘤中，科学家发现了大量证据说明癌症干细胞来源于成体干细胞和祖细胞。 癌症干细胞的检测方法 癌症干细胞研究的最大挑战是其在肿瘤中比例低，有研究表明其比例不足肿瘤细胞总数的5%，这就给检测带来了难题。 癌症干细胞的检测手段包括荧光激活细胞分选（FACS）、免疫磁珠分选、细胞表面标志物的免疫组织化学（IHC）分析以及肿瘤微球形成实验。 FACS是最广泛使用的分离和富集癌症干细胞的方法，该技术既可以用于分析血液癌症，又可以用于实体瘤研究。其主要有两种方式，一是分析细胞表面标志物，二是检测“侧群”细胞。 常见肿瘤中癌症干细胞的免疫表型特征见表1所示。当然，流式细胞技术仍然存在一些缺陷，它需要分析足够多的非粘连细胞才能获得具有统计学意义的癌症干细胞数目，癌症干细胞本身数量不足制约了该技术的应用。  表1 常见肿瘤中癌症干细胞的免疫表型特征 肿瘤微球形成实验的方法是将癌细胞以低密度接种在半液态无血清非黏附培养基中，几周内形成肿瘤微球，再联合免疫缺陷的小鼠，尤其是缺乏T细胞和B细胞的SCID小鼠。对这些小鼠进行不定期的检查以观察肿瘤的形成，进一步将潜在的干细胞分离和鉴定出来。 癌症干细胞生物学中的信号通路 一个正常组织干细胞转化成癌症干细胞需要积累多个基因突变、表观遗传变化和信号通路失控，研究最多的是Notch、Hh和Wnt/β-catenin信号通路。 Notch信号通路对细胞与细胞之间的信息通信非常重要，它通过调控干细胞增殖、分化和细胞死亡调控胚胎发育和成体稳态的维持。 一方面Notch信号促进T细胞前体细胞的增殖、生存和分化； 另一方面抑制B细胞前体细胞的生长并能诱导凋亡。 Wnt蛋白的主要功能是调控一系列器官系统的发育，Wnt基因转录表达上调会引发干性、细胞增殖、EMT和侵袭的行为。 Hh信号在胚胎发育中起到非常重要的作用，也负责干细胞群体在成体中的维持。Hh通路的突变导致信号持续激活可以引发肿瘤形成，这在基底细胞癌和成神经管细胞瘤中得到了公认，在其他多种癌症中也观察到了该信号的不正常激活。Hh信号通路也被发现可以调控癌症干细胞的增殖并能增加肿瘤的侵袭能力。  干细胞微环境是指非上皮的间质组织所形成的独特微环境，干细胞存在其中。癌症干细胞也存在于具有类似支持功能的微环境中，称之为癌症干细胞微环境。癌症干细胞与其所处的微环境之间复杂的相互作用可以调控干细胞的干性、增殖以及抵抗凋亡。 微环境提供了合适的空间保证癌症干细胞的自我更新、使其产生分化程度更高的细胞，同时保持未分化的状态。  微环境保护癌症干细胞免受遗传毒性伤害，增加其化学药物耐受和放射耐受能力。 微环境通过引起肿瘤中非癌症干细胞的去分化以及诱导EMT的发生，来促进肿瘤的进展和转移。 这些在骨髓、皮肤、神经、胃肠道、结直肠中发现了大量的证据。 癌症干细胞对放化疗耐受，主要是由于其具有细胞周期缓慢、增值率低、DNA修复和抗凋亡基因表达水平较高等特征，使得放化疗等针对活跃增殖的癌细胞的方法失效，而且癌症干细胞与不良预后相关，所以很有必要发展针对癌症干细胞的治疗方法。 靶向癌症干细胞的新疗法 靶向癌症干细胞的治疗可以从多方面设计：诱导癌症干细胞分化、抑制干细胞状态的维持、靶向癌症干细胞的微环境等。 靶向诱导癌症干细胞分化的治疗是通过诱导CSC失去自我更新能力损耗癌症干细胞池来制约肿瘤的进展。诱导分化的药物包括维A酸、BMP、组蛋白去乙酰化酶抑制剂等，很有希望作为实体瘤传统放化疗辅助手段应用于临床。 通过靶向信号通路而抑制干细胞状态的维持主要包括针对Notch、Hh和Wnt等药物，目前已经进入人体临床阶段。抑制Notch信号通路的两个药物罗氏的RO4929097和默克的MK0752进入临床I期。靶向Hh通路的著名药物是基因泰克（GDC-0449）。 靶向癌症干细胞的微环境主要是抗血管生成抑制剂，比如贝伐、索拉非尼、舒尼替尼和依维莫司等。 以肿瘤发生为基础的癌症干细胞假说在过去20年里成为了研究焦点。大量的实验证据支持这一假说，也由于一些尚未解决的问题在癌症生物学家中存在争论。其中最主要的争论涉及癌症干细胞的来源、动物模型数据和人体数据的差异以及肿瘤中存在的癌症干细胞数量等问题。 不管如何，癌症干细胞假说模型解释了一个长期存在的关于化疗治疗肿瘤的困扰，即化疗导致最初的临床和病理缓解，但随后可能会发生更具侵袭性和耐药性的复发和转移的难题。 因此，针对癌症干细胞为靶点的治疗有望解决这一难题，癌度也希望未来有更多更好的研究和药物造福肿瘤患者。 癌度已经细分出肺部肿瘤群、小细胞肺癌群、妇科肿瘤群、胃肠肿瘤群、肝胆肿瘤群、血液病淋巴瘤群以及食管癌群，并在各群配备专业人士帮助大家解决治疗过程中的各种问题。 请 |
|
|
