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2017年5月16日/医麦客 eMedClub/--继PD-1、PD-L1大热之后，IDO抑制剂持续火爆，成为又一个免疫治疗巨头追捧的研究对象。其实IDO也并不算是新靶点，只不过在此之前，制药圈对IDO的研究仅限于控制自身免疫疾病，慢性感染，阿尔茨海默病及神经紊乱性疾病领域，然后伴随着PD-1的热浪而兴起的肿瘤免疫治疗让大家对IDO的关注点发生了转变，Merck、BMS力捧的epacadostat更是让IDO站在了聚光灯，自此全球几大顶尖的制药公司都跪求与IDO抑制剂合作。
IDO降解色氨酸示意图 那何为IDO？ IDO，这是一个很有趣的酶，可以把T细胞活化所必需的一个氨基酸，色氨酸，氧化破坏了，因此T细胞就失去了杀伤肿瘤的能力：打一个比方，T细胞准备对癌细胞发起总攻，癌细胞以及周围被癌细胞收买的“坏免疫细胞”就会合成和释放IDO，IDO就会把T细胞的粮草(色氨酸)一把火烧了，T细胞没法生火造饭，一个个都病怏怏的，这个仗还打个毛线！
因此，从理论上讲，阻断IDO，可以激活T细胞，可以促进免疫系统杀伤癌细胞，和其它免疫哨卡抑制剂（CTLA-4、PD-1和PD-L1）一样，IDO是肿瘤逃逸免疫系统的重要机制之一。 国内外在研IDO抑制剂
国内IDO抑制剂研发领头羊—恒瑞 2017 年3月24日 HengruiTherapeutics Inc.（Hengrui Therapeutics是恒瑞在美国的子公司，从事项目引进及药物发现活动）向 FDA 提交了 SHR9146 临床注册申请并获FDA受理。
2017年5月3日 恒瑞医药宣布HengruiTherapeutics Inc.收到了FDA签发的书面通知，允许公司具有自主知识产权的IDO抑制剂SHR9146(25 mg、100 mg)开展药物临床试验。
2017年5月15日 恒瑞SHR9146新药获得CDE（中国药品品审中心）承办受理。
关于SHR9146 SHR9146为口服、强效的小分子IDO抑制剂，属于癌症免疫疗法中热门的小分子药物。而且SHR9146是国内首家IDO抑制剂研发药物，尚未有其他厂家申报同类药物。
国内的恒瑞医药目前在IDO抑制剂领域是一枝独秀，相比较而言，国外的在研IDO抑制剂进展的较快。
在研的同类代表产品有 Incyte公司开发的 Epacadostat（ INCB024360），在美国已处于 III 期临床研究阶段。 NewLink 公司开发的indoximod在美国处于II期临床，与罗氏公司共开发的 GDC-0919，在美国处于 I期临床试验阶段。BMS和辉瑞的IDO抑制剂也进入了临床I期。
在2017年美国癌症研究协会年会（AACR）期间，BMS、默沙东力捧的epacadostat更是让IDO站在了聚光灯下。
Incyte-引领IDO进军肿瘤免疫治疗 Merck和Incyte公司宣布了基于抗PD-1疗法药物Keytruda与口服选择性IDO1酶抑制剂epacadostat进行联合疗法研究的更多细节，将涉及 epacadostat与Keytruda在五种肿瘤类型患者中的组合应用。这些五种癌症包括：转移性黑素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、膀胱癌症、肾细胞癌（RCC）、头颈鳞状细胞癌（SCCHN）。
Epacadostat作为Incyte的新一代支柱产品, 引领IDO进军肿瘤免疫治疗。目前Incyte旗下的IDO1抑制剂Epacadostat在对黑色素瘤的研究已经到了临床III期。
NewLink-IDO抑制剂数据亮眼 NewLink Genetics宣布，在一项II期临床试验中，IDO通路抑制剂indoximod与免疫检查点抑制剂Keytruda的组合疗法在晚期黑色素瘤中取得了显著的疗效，效果优于Keytruda（pembrolizumab）单独使用。这也让IDO抑制剂与PD-1通路抑制剂两者结合的免疫疗法组合疗法继续升温。
Indoximod扭转树突状细胞对T细胞的抑制
BMS-IDO1抑制剂BMS-986205研究进展 同时间，BMS也在会上展示了其IDO1抑制剂BMS-986205的研究进展。终点报告说，服用BMS-986205的患者在各种剂量中观察到大量血清kyn减少的证据。 BMS的肿瘤学研发领头人Fouad Namouni表示，该公司的IDO“有可能成为这个领域中最有潜力的一员”。
BMS自己的IDO抑制剂BMS-986205虽然进行到I/II期阶段，但似乎还是对Incyte家的IDO兴趣更大一些。继BMS在4月宣布Opdivo的一项胶质母细胞瘤III期研究失败后，转而就和Incyte（INCY）拟定一项协议，以评估Epacadostat和Opdivo的组合作为PD-L1表达谱中非小细胞肺癌的一线治疗和头颈癌的一线治疗。两家公司表示，这两种药物将进入肺癌的两个 III期临床试验，并将其纳入正在进行的I / II期黑素瘤研究。
Pfizer-和ITEOS合作开发靶向于IDO1的新癌症药物 激活的T细胞产生免疫反应，消灭肿瘤组织 2016年4月，辉瑞（Pfizer）和iTeosTherapeutics达成合作，共同开发IDO1抑制剂，新型IDO1抑制剂PF-06840003具高选择性，易口服吸收的特点，在血浆和肿瘤组织中，抗PD-L1和抗CTLA4-4药物可诱导IDO1的活性。PF-06840003和抗PD-L1药物(avelumab)联用，在小鼠CT26结肠肿瘤模型中，可显著抑制肿瘤生长，目前辉瑞的IDO抑制剂处于临床I期。
毫无疑问，IDO抑制剂与PD-1/ PD-L1的联合产生的协同作用，大大的提高了应答率。对多种癌症显示良好的抑制作用。这也难怪之前默沙东和Incyte宣布将其检查点抑制剂Keytruda与epacadostat进行合作研究之后，BMS也赶紧找到Incyte宣布其检查点抑制剂Opdivo与Epacadostat也将合作。而罗氏也赶紧找到NewLink，同他旗下的Indoximod寻求合作。从目前全球几大顶尖的制药公司都跪求与IDO抑制剂合作来看，IDO抑制剂的火热程度我们可想而知。 尤其对于当前大势所趋的肿瘤免疫疗法而言，IDO抑制剂或将在推动该领域联合用药方面发挥重要作用。（eMedClub 责编/刀刀）
参考出处： http://www./ http://www./ https://www./what-we-do/develop.aspx http://www./search/site/PF-06840003 http://www./Meetings/Pages/MeetingDetail.aspx?EventItemID=63 https://www.ncbi.nlm./pmc/articles/PMC3195236/ 检查点抑制剂治研究回顾： PD-1联合IDO抑制剂重新上路，百时美这次能否PK默沙东取得领先？FDA受理首个小分子免疫检点抑制剂PD-L1/VISTA拮抗剂的IND申请 |
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