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MSA自主神经功能障碍的临床特点
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多系统萎缩(MSA)是一种成年后发病、散发、快速进展的神经系统变性疾病，临床特征为帕金森综合征，以及小脑、自主神经、锥体束等功能障碍的不同组合。自主神经功能障碍是MSA的重要特征，维持心血管、呼吸、泌尿生殖、胃肠和排汗等功能的中枢和外周自主神经均可受累，且相关症状常可先于运动症状出现；早期自主神经功能衰竭成为疾病快速进展和不良预后的独立预测因素。因此，正确评估自主神经功能异常对MSA的诊断和预后具有重要意义。但临床上自主神经功能障碍常因缺乏规范的评估而导致误诊率增高。本文就近年来国内外对MsA自主神经功能障碍的临床特点、检查方法及鉴别诊断综述如下。 1 MSA自主神经功能障碍的临床特点 1.1 泌尿生殖系统功能障碍 MSA患者早期即可出现泌尿系统和生殖系统功能障碍。虽然尿急、尿频在MSA和帕金森病(PD)中均常出现，但早期出现尿失禁是MSA的典型症状，PD患者的尿失禁仅见于晚期。勃起障碍几乎见于所有男性MSA患者，且常作为首发症状出现。一项对19例MSA女性患者和28例PD女性患者的研究表明，47％的MSA女性患者生殖器敏感性降低，而PD女性患者仅占4％。 1.2 直立性低血压(OH) 心血管系统自主神经功能衰竭的最重要特征是OH。MSA第二次专家共识推荐的很可能的MSA标准中将OH定义为由仰卧位变为站立位后3min内舒张压下降至少15mmHg(1mmHg=0.133kPa)或者收缩压下降至少30mmHg。诸多因素均可引起OH，如进食、药物、脱水、高温、糖尿病自主神经病等，临床工作中应注意甄别。OH在初期可以是无症状的，也可引起体位性眩晕、视觉改变、颈肩痛、反复晕厥甚或猝死。 1.3 胃肠和其他自主神经功能障碍 MSA中最常见的胃肠功能障碍是便秘，可能因肠蠕动减少、腹肌力弱引起，严重情况下会导致假性肠梗阻。另外，多汗、少汗、甚至无汗在MSA中也较为常见。其中无汗症在MSA患者中普遍存在，且程度重、范围广，而在PD患者中症状相对较轻。 2 MSA自主神经功能检查方法及鉴别诊断 2.1 量表评估 PD自主神经症状量表(SCOPA-AUT)是一种可靠、有效的自主神经功能评估量表，2004年由荷兰的一个PD研究小组制定，具有较好的信度和效度。SCOPA-AUT问卷量表包括6大自主神经方面23项症状：消化系统症状7项，泌尿系统症状6项，心血管系统症状3条，体温调节功能症状4项，瞳孔调节功能症状1项，性功能症状男性2项或女性2项。每项分值为0分(没有该症状)-3分(经常出现该症状)，量表总分69分，分数越高表明自主神经功能障碍越严重。Damon-Perribre等应用SCOPA-AUT评估MSA患者的自主神经功能损害发现，性功能及泌尿系统症状评分最高，而心血管系统症状评分最低，认为SCOPA-AUT对于筛选和评价心血管系统症状并非最佳；SCOPA-AUT总评分与统一MSA评分量表(UMSARS)显著相关，但在随访期间SCOPA-AUT评分并无明显变化，提示SCOPA-AUT可能不适用于治疗及神经保护试验终点事件的评价。 2.2 实验室检查 近年来，随着人们对神经系统变性病的认识逐渐提高，发现自主神经症状在PD中也普遍存在，使得MSA与PD在疾病早期难以鉴别。因此，国内外学者在过去几年里探索出多种亚临床实验检测方法，以协助临床医师做出正确诊断。 2.2.1 肛门括约肌EMG(EAS-EMG)与尿道括约肌EMG EAS-EMG用于MSA及其他神经系统变性病的鉴别，尤其是PD，是重要的辅助检查手段之一。MSA中EAS-EMG异常表现为不同程度的神经源性损害，如运动单位动作电位(MUAP)时间延长、波幅增高和多相波百分比增加、卫星电位等。其中MUAP平均时间延长和卫星电位发生率也有助于区分MSA和PD。EAS-EMG检查结果异常提示骶髓前角Onuf's核弥漫性细胞脱失，残留神经元再生支配失神经肌肉。以往大量研究表明，行EAS-EMG检查的MSA患者结果几乎均异常，故有学者指出EAS-EMG可以作为MSA与PD鉴别的参考依据。然而，王含等回顾性分析60例PD患者、68例MSA-P患者和13例进行性核上性麻痹(PSP)患者的EAS-EMG发现，PD患者中36例(60％)异常，19例(31.7％)疑似；MSA-P患者中64例(94.1％)异常，4例(5.9％)疑似；PsP患者中11例(84.6％)异常，2例(15.4％)疑似。结果表明所有MSA与PSP患者EAS-EMG结果全部异常，PD患者也出现91.7％的异常率，故认为EAS-EMG的鉴别诊断价值有待今后进一步证明。目前尚未发现PD患者骶髓前角Onuf's核弥漫性损害的病理学证据，故多数学者认为PD患者EAS-EMG受损与病程相关，并指出EAS-EMG可用于病程在5年内的PD和MSA的鉴别。EUS-EMG也可用于MSA和PD的鉴别诊断，由于针刺部位的特殊，患者难以耐受，导致国内研究甚少，仅有1篇文献报道EUS-EMG平均时限和多相波异常，特别提出EUS-EMG轻收缩波幅指标异常对仅有排尿障碍而无便秘的MSA可能有更高的诊断价值。EAS-EMG和EUS-EMG的异常一般较影像学改变及运动症状出现早，但均属于有创性、侵入性检查，由于针刺能引起隐私部位的疼痛，加之中国的传统观念，使得该项检查难以在临床广泛开展。 2.2.2 膀胱功能评价 膀胱括约肌功能障碍是MSA的重要诊断特征之一。Bloch等利用多压力传感器对52例MSA患者和20例PD患者进行膀胱括约肌功能评估发现，76％的MSA患者逼尿肌活动减少，导致排尿困难，而PD患者膀胱括约肌功能异常罕见，表明膀胱括约肌与逼尿肌协同失调是MSA膀胱括约肌功能障碍的主要特征。因此，该方法有利于早期识别MSA。由于此方法属有创检查，且费用较高，故尚未在临床开展。 2.2.3 核素成像检查 123I-间碘苄胍(123I-MIBG)心肌显像反映心脏交感神经节后纤维的功能，有助于了解心血管自主神经功能。德国学者研究结果显示，PD患者心肌摄取123I-MIBG能力下降，而MSA和对照组正常，并提出123I-MIBG心肌显像在PD H-Y分期I期的患者中敏感性更高，提示123I-MIBG心肌显像有助于PD和MSA的早期鉴别。其原因可能是PD患者交感神经节后纤维破坏，而MSA患者神经节前损害，而节后纤维保持完整。然而，Chung等认为，123I-MIBG心肌显像并非有鉴别价值，提出采用心/上纵膈比(H/M)和洗脱率(WR)的方法识别PD与MSA，其中WR似乎更敏感。然而，目前该方法缺乏大量的前瞻性研究。 2.2.4 心血管反射试验 心血管反射试验是检测自主神经功能紊乱，包括体位性低血压、Valsalva动作(闭合声门，用力呼气)时咽鼓管捏鼻鼓气法、测平静呼吸、深呼吸及体位改变时血压、心率变化的经典方法之一，这些检测方法因简单、方便、费用低廉，尤其是无创，得到大多数患者的认同，从而在临床中广泛应用。咽鼓管鼓气试验能够识别交感与副交感神经功能衰竭，但Schmidt等认为此试验不能鉴别PD与MSA，而深呼吸对两疾病的鉴别诊断价值更高。Holmberg等通过对深呼吸及改变体位时血压、心率变化的监测表明心率和血压的变化可以用于鉴别PD与MSA。然而，Reimann等对上述各种自主神经功能障碍的检测方法提出了质疑，认为瞳孔直径的变化和24h动态血压监测更有助于MSA与PD的鉴别。因此，心血管反射试验用于MSA与PD的鉴别诊断尚不能完全肯定。 2.2.5 瞳孔试验 目前对MSA瞳孔检测的研究较少，国内尚无文献报道，所得结论有限。Yamashita等对MSA患者和PD患者进行瞳孔试验，分别将0.05％毛果云香碱和0.05％地匹福林滴入患者双眼，60min后测量瞳孔直径，并与滴眼前进行比较，通过ROC曲线分析该方法用于MSA和PD早期鉴别的敏感性和特异性，研究结果提示交感失神经超敏现象在MSA早期出现，而PD则在晚期。由此，认为该方法可作为MSA早期诊断及鉴别诊断的标志。 2.2.6 交感神经皮肤反应(SSR) SSR是一种无创、简单的电生理试验，用于交感胆碱能催汗途径反射活动的评估。SSR检测异常表现为潜伏期延长及波幅降低。李彬等通过EMG诱发电位仪对20例MSA患者和20例PD患者及20例对照组进行SSR电位检测，结果表明PD组14例(46.67％)异常，而MSA组16例(80％)电位异常，MSA患者大多数以双侧异常为主，PD患者则单侧异常，进一步说明MSA患者自主神经功能紊乱较PD患者严重而广泛；MSA患者SSR电位异常率也高于PD患者，表明异常率较高与MSA患者早期出现自主神经紊乱有关。SSR检测简单、易行、方便、无创且费用低廉，对交感神经功能状态的检测具有较高敏感性，同时也是MSA与PD鉴别的客观检测手段。 2.2.7 心率变异性(HRV) HRV是心动周期之间的微小变化，用于评估心脏自主神经活动的功能，也是近年逐渐发展起来的无创性技术。HRV分析方法主要包括频域分析、时域分析和非线性分析。时域分析常用指标包括正常RR间期标准差(SDNN)、5min均值标准差(SDANN)、全程相邻RR间期之差的均方根(rMSSD)及相邻RR间期相差大于50ms的个数占总心跳数的百分比(pNN50％)。SDNN反映24h内HRV的总和，是HRV时域分析最简单的指标，SDANN反映心率的缓慢变化，两者都是评估交感神经功能状态的敏感指标。rMSSD和pNN50％都是描述心动周期的变异和副交感神经功能状态的敏感指标，亦反映心率的快速变化。频域分析常用指标包括总功率(0.00-0.40Hz)、超低频功率(ULF)频率范围≤0.0033Hz、极低频功率(VLF)频率范围(0.0033-0.04Hz)、低频功率(LF)频率范围(0.04-0.15Hz)及高频功率(HF)频率范围(0.15-0.40Hz)。总功率反映24h内HRV的总和，LF反映白天与夜间周期节律和神经、内分泌节律的影响，而VLF与外周血管收缩和舒张及肾素-血管紧张素系统活动有关。LF与压力感受器反射系统的活动相关，反映交感神经和副交感神经的复合调节功能，也反映交感神经系统张力，HF反映副交感神经的调节功能，LF/HF反映交感神经和副交感神经的平衡性。目前，HRV非线性分析指标尚未完全应用于临床。 目前HRV广泛用于心血管疾病不良预后因素的检测，而对神经系统变性病，特别是MSA与PD的早期鉴别，国内临床尚无相关研究。Kuriyama等研究表明，MSA患者HF在夜间明显降低可能反映MSA早期夜间自主神经系统紊乱，并指出HRV的变化可能与MSA排尿功能障碍有关。排尿症状主要由副交感神经和骶髓Onuf’s核控制，因此HF下降表明副交感神经功能异常与下尿路神经肌肉功能障碍有关。Holmberg等分别对47例MSA患者及34例PD患者行HRV检测，结果显示所有MSA患者中，不论年龄和病程HRV参数均下降；而PD患者中，则在疾病晚期出现下降。Furushima等通过HRV对17例MSA患者和27例对照组进行分析，结果表明除了LF/HF之外，MSA患者HRV所有参数与对照组相比均显著下降，HRV参数与病程和疾病严重程度呈显著负相关。目前研究表明，MSA患者膀胱内残余尿量仅与HF有关，且出现早，其机制可能是MSA患者早期存在副交感神经功能异常。综上国外研究结果表明，HRV可用于MSA与PD的早期鉴别，也是评估MSA患者心血管自主神经活动的有效方法。 3 问题与展望 近年来，MSA的发病率在全球范围内呈明显上升的趋势，病程进展迅速，临床表型复杂多样，具有临床变异性，早期鉴别难度大，目前尚无延缓病情发展的有效方法。因此，今后尚需进一步研究确立更多简单、有效的自主神经功能障碍客观检测方法，以利于早期识别MSA患者，改善患者的生活质量。
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