 图片来自Nature, doi:10.1038/nature22314 通过阻断一种被称作BCAT1的蛋白，这些研究人员能够阻止小鼠体内和来自白血病患者的人血液样品中的癌细胞生长。 BCAT1蛋白激活一组被称作支链氨基酸（branched-chain amino acid, BCAA）的氨基酸代谢。BCAA是所有细胞中的必需构成单元，因而是侵袭性白血病细胞生长所必需的。BCAT1也促进脑瘤和肺瘤产生。 早期的研究已表明BCAT的功能是降解大多数健康组织中的BCAA。这项新的研究首次证实白血病细胞并不降解BCAA，而是利用BCAT1通路产生它们。通过阻断这种蛋白，这些研究人员能够逆转这种疾病的侵袭性。 论文通信作者、佐治亚大学富兰克林文理学院生物化学与分子生物学系助理教授Takahiro Ito说，“我们想要理解是什么促进急性白血病产生侵袭性，随后研究了靶向这种通路是否会将这种疾病逆转到可治疗的阶段。” 慢性骨髓性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）是一种血癌，具有三种主要的临床阶段：慢性期、加快期和急变期。慢性白血病通常对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物治疗反应良好。但是如果这种癌症不加以治疗或者产生耐药性，那么突变将最终促进这种疾病进入更加侵袭性的急变期，而这经常是致命性的。 Ito说，“我们的想法是这些进展缓慢的白血病细胞和侵袭性的白血病细胞具有不同的方法来使用氨基酸等营养物，这些营养物调节着细胞分化和细胞生长之间的平衡。如果我们能够理解是什么调节着这种平衡，那我可能能够利用这种通路来阻止这种疾病进展或将它逆转回到一种侵袭性不那么强的疾病。” 通过分析来自这种进展缓慢的慢性期和更加侵袭性的急变期的血液和白血病细胞，Ito及其团队观察到在侵袭性的急变期，具有更高浓度的BCAA。不过不清楚的是，BCAA的存在是否是这种更加侵袭性的急变期产生的结果，还是导致这种更加侵袭性的急变期的原因。 Ito团队鉴定出基因BCAT1编码一种能够在这些白血病细胞中产生BCAA的酶。 Ito团队在小鼠体内和来自白血病患者的人血液样品中，利用一种基因敲降（gene knock-down）方法抑制这种基因的功能，结果证实BCAT1在这种侵袭性的急变期中发挥着重要的作用。 通过阻断BCAT1基因，Ito团队能够促进这些急变期白血病细胞分化，从而使得这种疾病变得不那么具有侵袭性，而且更加缓慢地生长，就像可治疗的慢性期那样。 重要的是，尽管BCAT1在白血病细胞中高水平表达，但是正常的血细胞具有较低的BCAT1水平，而且正常的血细胞很少受到BCAT1抑制的影响。 这些发现提示着BCAT1可能是一种理想的治疗靶标，很少对正常的血液产生伤害。再者，这些结果表明BCAT1也在急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML）中发挥着关键性的作用。相比于急变期CML，AML更加普遍。BCAT1高水平表达的AML患者往往要比BCAT1低水平表达的AML患者具有更差的存活。经证实阻断这种CAT1活性也有效地抵抗人AML细胞。 Ito说，“传统观点是众所周知，没有细胞会自我产生BCAA，它是从我们吃的食物中获得的，总是在体内被降解。但是实际上相反的是，白血病细胞实际上利用这种酶，利用它的代谢反应来制造BCAA，从而促进细胞生长和进展到这种更加侵袭性的状态。” 原始出处： Ayuna Hattori, Makoto Tsunoda, Takaaki Konuma et al. Cancer progression by reprogrammed BCAA metabolism in myeloid leukaemia. Nature, Published online 17 May 2017, doi:10.1038/nature22314 |
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