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一、北肿瘤内科 程刚教授：肺癌精准医学之路——十年巨变
最后，程刚教授总结：过去十年，是肺癌精准治疗开启和发展的十年，易瑞沙引领着肺癌精准医学之路，三代EGFR－TKI泰瑞沙获批使肺癌作为一个慢性疾病的可能性正在增加。 二、实体瘤及研究部 莱文肿瘤中心 Edward Kim教授：客服耐药，泰瑞沙研发探索之路
最后，Edward Kim教授总结：T790M突变是造成是EGFR－TKI治疗的获得性耐药最常见的原因（50-60%）；第三代EGFR－TKIs是克服T790M突变的唯一途径，奥希替尼是唯一一个在欧洲、美国、日本和中国都被批准用于T790M耐药突变患者的药物。 三、中山大学肿瘤中心 张力教授：开启未来，AURA研究深刻改变临床实践
首先，张力教授介绍了泰瑞沙的全球注册之旅。AURAI期研究在初步确定80mg的有效剂量后，针对T790M突变人群的进行优效性设计，I期扩展研究中就显示出奥希替尼卓越的疗效和较好的安全性。III期研究同时进行了转化型研究，分析ctDNA突变状态下疗效的差异，这一探索性分析克服了临床上需对耐药患者进行二次穿刺活检的瓶颈。此外，奥希替尼能穿透血脑屏障，在脑转移患者中疗效显著，突破了临床上脑转移患者治疗的困境。 奥希替尼的AURA I期临床试验包括剂量递增、剂量扩展队列。在可评价疗效的患者中，ORR为51%。其中127例明确EGFR T790M突变的患者ORR为61%，中位PFS为9.6个月；62例未检测到突变的ORR为21%，中位PFS为2.8个月。AURA2 II期试验入组210例EGFR-TKI耐药后T790M突变患者。2个II期研究的合并分析显示奥希替尼能带来很好的疾病缓解，ORR为66%，DCR为91%，DoR为12.5个月，mPFS为11个月。常见治疗相关的AE（发生率≥15%）为皮疹，腹泻，皮肤干燥和甲沟炎，主要为1-2级AE，≥3级AE发生率均低于1%。基于AURA研究数据，2015年11月美国FDA批准泰瑞沙上市，适应症为EGFRTKI治疗进展后的EGFR T790M突变阳性的转移性NSCLC，同时批准的伴随诊断为Cobas?组织检测。2016年2月欧盟EMA批准奥希替尼上市，适应症为局部晚期或转移EGFR T790M突变阳性的NSCLC，同时批准的伴随诊断包括组织和血液检测。 AURA3是第一个三期随机对比奥希替尼vs含铂双药治疗EGFR T790M阳性NSCLC的研究。研究入组了419例一线EGFR-TKI治疗进展后T790M突变的NSCLC，2:1分配，分别接受奥希替尼80mg／d口服（n=279）和培美曲塞铂类化疗（n=140）。研究发现，奥希替尼可显著延长PFS，为化疗组的2倍，降低70%的疾病进展风险。奥希替尼和培美曲塞铂类的mPFS分别为10.1m和4.4m。奥希替尼还显著延长缓解持续时间，两组的中位DoR分别为9.7m和4.1m。奥希替尼组的ORR也显著高于化疗组，分别为71%和31%。AURA3所有亚组中均观察到泰瑞沙获益，对于伴随／不伴随CNS转移的患者均显示出了明显获益。在基线合并脑转移的患者中，两组的mPFS分别为8.5m和4.2m，泰瑞沙显著延长PFS，为化疗组的2倍，降低了68%的疾病进展风险。安全性数据与既往研究报道相似，与铂-培美曲塞方案相比，泰瑞沙的3度AE发生率更低，3级以上AE各项发生率均低于1%。AURA3研究结果奠定了泰瑞沙用于T790M突变NSCLC患者治疗的新高度和新标杆，对于一线EGFR-TKI治疗后进展的T790M阳性的NSCLC患者，奥希替尼是新的标准治疗方案。 张力教授随后减少了泰瑞沙的中国注册之旅，主要为AURA18、AURA17研究。AURA 18是开放性、两阶段I期研究，评估奥希替尼在既往接受EGFR－TKIs治疗后疾病进展的中国晚期NSCLC患者中安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性，初步结果显示奥希替尼对中国人的药代和全球一致，推荐80mg／d给药显示出非常好的临床疗效和安全耐受性。AURA17为开放性，单臂II 期研究，旨在东亚人群中评估奥希替尼用于既往EGFR-TKI进展或化疗进展后的EGFR T790M突变NSCLC患者的疗效、安全性和耐受性，主要研究终点为ORR。AURA17研究的疗效及安全性与AURA II期结果一致，总体人群的ORR为60%，DCR为88%。基于AURA17研究数据，2017年3月泰瑞沙获CDFA审批在中国上市。截止到2017年3月，泰瑞沙已被全球47个国家获批，用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC。 最后，张力教授总结：对于一代EGFR-TKIs进展后的患者，指南推荐应进行二次活检或血液检测明确耐药机制，以协助指导后续治疗的选择。对于T790M阳性的患者，推荐奥希替尼作为标准治疗。 第二篇章《EGFR：优化临床实践策略》一、北京协和医院呼吸科 王孟昭教授：肺癌Biomarker与检测技术新发展——EGFR T790M突变检测进展
二、中国人民解放军307医院 刘晓晴：存在T790M突变的耐药患者，如何优化临床实践
最后，刘晓晴教授总结：对于干预的时机，应在影像学进展即进行T790M检测，阳性患者首选奥希替尼；对于检测标本的选择，血液检测和组织检测互相补充，不错过任何阳性患者；对于检测方法，ctDNA检测需采用高敏感的检测方法；对于耐药后的处理，需明确缓慢进展还是快速爆发进展，并充分整合临床耐药模式和耐药分子机制。 三、台北荣民总医院 肿瘤医学部 蔡俊明：泰瑞沙治疗脑转移探索
总体而言，对于一代EGFR-TKIs进展后的患者，指南推荐应进行二次活检或血液检测明确耐药机制，以协助指导后续治疗的选择。对于T790M阳性的患者，推荐奥希替尼作为标准治疗；T790M阴性的患者，可接受化疗或参加临床研究。十余年前，易瑞沙在中国的上市，拉开了EGFR突变型晚期NSCLC靶向治疗时代的序幕；今天，泰瑞沙的上市，标志着中国EGFR突变型晚期NSCLC治疗进入了3.0时代，开创了EGFR突变型耐药后T790M阳性患者的精准新时代。
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程刚教授指出，从过去单一的病理类型指导下的化疗转变为驱动基因指导下的靶向治疗及免疫治疗，肺癌治疗经历了翻天覆地的变化。IDEAL研究使易瑞沙得以问世，首次发现EGFR－TKI疗效与种族相关，吉非替尼对亚裔患者疗效更好。此后，ISEL研究发现易瑞沙的优势人群为亚裔腺癌的非吸烟女性，其实质是此类患者EGFR突变率高达60%，基于此，IPASS研究提示EGFR基因突变患者对TKI疗效卓越，开启了肺癌精准医学之路。此后，在EGFR突变型晚期NSCLC患者一线治疗中，一代（吉非替尼，厄洛替尼）和二代EGFR-TKI（阿法替尼）均显著优于含铂双药化疗，表现出很高的ORR和较长的PFS，EGFR－TKI的地位已不容置疑。
Edward Kim教授介绍了EGFR－TKI的主要耐药机制，2/3的EGFR－TKIs获得性耐药是由T790M通过现有克隆或遗传进化产生介导的，T790M引起的EGFR－TKI耐药的潜在机制有2种假设：一是T790M突变导致看门基因第790位氨基酸的苏氨酸被蛋氨酸取代，导致侧链庞大，引起空间位阻效应，使已批准的EGFR－TKIs与EGFR的结合减少；二是T790M增加EGFR的ATP亲和力，由于厄洛替尼和吉非替尼与ATP竞争性结合EGFR激酶结合位点，ATP亲和力增加意味着EGFR－TKI的表观效力降低。第3代EGFR－TKI具有突变选择性，靶向敏感性EGFR突变和T790M EGFR。奥希替尼（AZD9291）作为一种治疗转移性、T790M阳性NSCLC的不可逆EGFR－TKI，是EGFR－TKI敏感突变（L858R和外显子19缺失）和T790M的选择性抑制剂，低毒且高效。AURA3是奥希替尼的里程碑研究，使其被FDA完全批准，成为首个被批准用于晚期／转移性T790M NSCLC的第三代EGFR－TKI。
张力教授指出，大部分EGFR突变的NSCLC患者在一线接受EGFR－TKI治疗后出现进展，泰瑞沙是一种不可逆的EGFR－TKI，可以选择性抑制EGFR敏感突变和T790M突变。目前，奥希替尼的临床疗效已获得多个临床试验的反复验证，AURA系列研究可谓开创了耐药精准治疗的新模式。
王孟昭教授首先介绍了EGFR T790M突变检测的背景，NCCN指南指出，NSCLC应进行EGFR突变检测，组织EGFR检测推荐使用ARMS方法，疾病进展后应进行T790M突变检测，倘若允许再次进行组织活检，则应进行组织T790M检测，否则进行血浆T790M检测，血浆标本建议使用高灵敏度方法。
王孟昭教授建议EGFR T790M突变检测应采用多种标本类型互为补充。
王孟昭教授随后介绍了EGFR T790M突变的检测技术，指出Cobas、ARMS、数字PCR和NGS等技术平台在组织和血浆检测均有应用，T790M检测推荐使用高灵敏度平台；T790M检测应多种标本互补应用，血检阳性可直到用药，血检T790M阴性者，推荐接受组织再次检测避免假阴性发生。
但T790M检测面对2个挑战。第一个挑战是耐药机制具有复杂性和异质性，应探索分子学耐药的阈值以明确何时应从治疗转向预防耐药，故须用ddPCR法和NGS动态监测敏感型和耐药型EGFR，对靶向治疗期间进行实时监测。第二个挑战是探索第三代EGFR－TKI的耐药机制，在T790M基础上出现C797S突变，动态、定量和多基因、多样本同步检测有助于第三代EGFR－TKI耐药机制的发现。
刘晓晴教授指出，多数接受一、二代TKI一线治疗EGFR敏感突变的NSCLC不可避免产生耐药。目前EGFR－TKI耐药标准以影像学为标准评判耐药，影像学耐药是T790M耐药干预的时机。当发生T790M突变后，检测标本的选择有组织、血浆、尿液的EGFR检测，这三者的T790M检测具有一致并有重叠的情况，总体而言，应先考虑组织获取可行性，组织无法获取时才采用血液检测，但组织检测与血液检测互为补充。常见的ctDNA检测方法中，数字PCR及NGS具有较高的敏感度。
蔡俊明教授指出，肺癌初诊时即有25-30%的患者存在脑转移，患者存活超过2年时，80%的患者存在脑转移，预后较差。脑转移治疗手段包括手术、WBRT（全脑放疗）、SRS（立体定向放射手术）、化疗、靶向治疗、免疫治疗等。随后，蔡俊明教授指出，一、二代TKI治疗EGFR突变的脑转移NSCLC具有一定的疗效，但由于脑部穿透性受限及／或抗药性的发生，脑转移常是治疗失败的主因。三代TKI奥希替尼的CSF浓度明显高于一、二代TKI，不但能克服T790M引发的继发耐药性，对于脑部也有良好的穿透力，它的治疗效果对于颅内、外的病灶均比化疗更显著。对于因T790M导致一、二代TKI治疗失败且有脑转移的患者，奥希替尼不但是首选药物，也是这些患者多型式治疗中极为重要的一员。针对脑转移要活用包括奥希替尼在内的既有治疗，并发展出更好的治疗策略。
