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质子泵抑制剂在乳腺癌中的研究进展

2017-05-24  逍遥仙人9...

付应强,李志高

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

哈尔滨医科大学附属第三医院

黑龙江省肿瘤医院     


  近年一些研究表明,质子泵抑制剂(PPI)不仅在消化系统疾病方面起作用,而且在乳腺癌的治疗中也有重要作用。PPI包括奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑(艾司奥美拉唑)等,它们通过抑制细胞内质子排出,增加细胞内体pH值等方式,提高乳腺癌化疗药物效果和诱导乳腺癌细胞凋亡。本文就PPI在乳腺癌中的相关研究加以总结,并讨论PPI在乳腺癌治疗中的潜在应用。


通讯作者:李志高(drzhigaoli@126.com)

原文参见:实用肿瘤学杂志. 2017;31(2):179-182.




  乳腺癌是一种全身性疾病,其发病率在女性恶性肿瘤中居首位,死亡率位居第二位【1】。乳腺癌患者的治疗和预后以多种肿瘤特征为依据,包括大小、阶段、肿瘤扩散程度、多种蛋白质的表达和mRNA等预后因素【2】。随着人们对乳腺癌相关研究的加深,近年来一些研究发现质子泵抑制剂(PPI)对诱导乳腺癌细胞凋亡【3】、提高化疗药物效果【4-6】、抑制三阴性乳腺癌细胞的生长【7-8】都具有一定作用。


  1 PPI


  PPI是治疗胃和十二指肠溃疡、胃食管反流病等与酸性相关疾病的首选药物【9】,对用H2受体拮抗剂无效的胃和十二指肠溃疡也有效。在PPI中,奥美拉唑是第一种投入市场的PPI,之后继续发现泮托拉唑(潘妥拉唑)、兰索拉唑、埃索美拉唑(艾司奥美拉唑)等【10】。PPI为弱碱性化合物,在碱性环境中不易解离,为非活性状态,可通过细胞膜进入到壁细胞分泌管内,遇到pH为2以下的酸性环境,PPI可转化为次磺酸和次磺酰胺类化合物,与H+/K+ATP酶中半胱氨酸残基上的巯基作用,形成二硫键,使H+/K+ATP酶失活,从而抑制胃酸的分泌【11】。


  2 PPI与肿瘤


  PPI多系弱碱性药物,体外体内得到证实PPI抑制肿瘤细胞生长,并增加化疗药物敏感性【12】。有研究者【13】报道了PPI的使用显著增加头颈癌患者的总体生存【14】。流行病学研究发现【15】,使用低剂量的PPI可能降低胰腺癌的风险。以上研究表明PPI对多种肿瘤可能具有潜在效果。


  3 PPI与乳腺癌


  3.1 奥美拉唑


  奥美拉唑,是一种能够有效地抑制胃分泌的PPI。对胃蛋白酶分泌也有抑制作用,对胃黏膜血流量改变不明显,也不影响体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH。患有雌激素受体阴性型乳腺肿瘤患者是最难治疗的,生存率低。芳香烃受体(AHR)配体可以作为一种抑制雌激素受体阴性型乳腺癌的抗转移药物【8】。芳香烃受体(AHR)是一种配体激活转录因子,首次发现时被当作是一种细胞内蛋白,与环境的有毒物质四氯二苯并-p-二噁英(TCDD)密切相关【16】。AHR激动剂或拮抗剂已经证明对多种炎症疾病、干细胞稳定性及扩增、自身免疫性疾病和一些癌症有效果,显然这个受体是个重要的药物靶点【17-24】。研究结果【25-27】表明在多种AHR激动剂中,奥美拉唑显示出对三阴性乳腺癌细胞的抗转移活性。通过使用八种AHR激动剂,包括他莫昔芬、氟他米特、美西律、尼莫地平、奥美拉唑、舒林酸和曲尼斯特来治疗MDA-MB-231三阴性乳腺癌细胞,检测细胞增殖和细胞迁移来确定这些药物的效果。AHR激动剂,奥美拉唑可以降低乳腺癌细胞侵袭和转移【8】。


  3.2 泮托拉唑


  泮托拉唑是不可逆PPI,减少胃酸分泌。在胃壁细胞的酸性环境下被激活为环次磺胺,再特异性地与质子泵(即H+/K+ATP酶)上的巯基以共价键结合,使其丧失泌酸功能。肿瘤抗药性限制了癌症化疗的效果,化疗想要对一个肿瘤有效,药物必须高效地从肿瘤血管中扩散出去,穿过肿瘤组织到达所有癌症细胞,才能达到细胞毒性作用的浓度【28-29】。由于碳酸和乳酸的生成增加和清除减少,很多实体瘤形成了细胞外的酸性区域【30-33】。在酸性细胞外环境和中性-碱性细胞内pH之间的pH梯度变化可能影响药物的摄取和活性,细胞包括酸性细胞器,如溶酶体和内体【34-36】。泮托拉唑大于200μmol/L时增加了细胞内内体的pH,同时增加了细胞核对多柔比星(阿霉素)的摄入,提高了多柔比星在实体瘤血管中的扩散,使用泮托拉唑提高实体肿瘤中抗癌药物的细胞毒性和扩散能力【6】。


  3.3 兰索拉唑


  PPI抑制了一种乳腺癌细胞增殖,兰索拉唑在PPI中对于诱导乳腺癌细胞死亡更有效。在MDA-MB-231乳腺癌细胞株植入的裸鼠中,兰索拉唑显著抑制了肿瘤发生和诱导了大范围的肿瘤细胞凋亡。兰索拉唑明显抑制细胞内质子排出,导致了乳腺癌细胞内的ATP级别、溶酶体碱化和活性氧簇的增加。活性氧簇清除剂N-乙酰半胱氨酸和二苯基氯化碘盐,是一种特定的NADPH氧化酶抑制药物,显著消除了由兰索拉唑导致的乳腺癌细胞内的活性氧簇的积累【3】。兰索拉唑也可以增加内体pH,影响乳腺癌细胞对多柔比星摄取【5】。


  3.4 埃索美拉唑(艾司奥美拉唑)


  一项研究【4】探究了转移性乳腺癌使用多西他赛-顺铂方案化疗的同时间歇性服用大剂量埃索美拉唑(艾司奥美拉唑)的效果。患者分为三组,第一组使用化疗多西他赛-顺铂方案化疗,第二组多西他赛-顺铂方案化疗的同时在化疗第一天服用埃索美拉唑(艾司奥美拉唑)80mg口服,一日两次,持续三天,之后每周服用三天最多持续66周,第三组与第二组相同只是埃索美拉唑(艾司奥美拉唑)的服用剂量改为100mg。研究结果显示间歇性大剂量PPI对于增加了抗菌素对转移性乳腺癌患者的效果,同时并没有证据显示发生额外的药物毒性。另一个研究表明【7】,在三阴性乳腺癌细胞株MDA-MB-468中,埃索美拉唑(艾司奥美拉唑)通过增加其细胞内酸化抑制了离体乳腺癌细胞的生长。


  4 小结与展望


  近年乳腺癌发病率在世界范围内位居所有恶性肿瘤的第2位【37-39】。笔者认为PPI在乳腺癌中的应用,与化疗药物联用提高化疗效果的价值更大,且可行性更高。PPI的优势在于临床使用广泛,与化疗药物相比副作用很低,与化疗药物联合应用时,也没有显示产生额外的药物毒性。不足在于PPI抑制肿瘤细胞增殖和提高化疗敏感性的作用还需要进一步证实,其机制目前尚未十分清楚,这些都有待于研究,且对于不同类型乳腺癌的效果没有分别探究。本文旨在探讨进一步研究PPI在乳腺癌中的应用的可能性,这是此类药物的全新应用,此类药物无法与靶向治疗药物、内分泌治疗药物等一线治疗药物相比,但希望PPI在乳腺癌中治疗焕发新的生机,成为一种新的辅助治疗乳腺癌的药物。


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