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抗血管生成药物在结肠癌中起着重要作用，靶向抗血管生长因子受体药物能够明显改善晚期结直肠癌患者的生存。抗血管生成药物的研究进展，给晚期结直肠癌的治疗带来新的方向，新的药物疗效通过目前正在进行的临床试验也被逐渐证实，进一步确定了抗血管生成药物在结直肠癌治疗中的作用。 1.贝伐单抗 贝伐单抗是第一个被FDA批准的治疗转移性结直肠癌的重组人源化单克隆IgG1抗体，能够与VEGF抗体结合并抑制VEGF与VEGF-1结合所产生的生物学活性。主要是通过与循环中人血管内皮生长因子（VEGF-A）结合并阻断其生物活性结合，并可增强化疗药物活性。多项临床研究证实，贝伐单抗在晚期转移性结肠癌治疗中具有重要的作用。研究发现结直肠癌患者病情初次进展后，持续应用抗血管生成药物能够明显获益。在Ⅲ期临床试验中，应用贝伐单抗进展后，转化细胞毒性药物继续应用贝伐单抗总生存期和无进展生存期均有改善。贝伐单抗与化疗联合治疗结直肠癌的疗效和安全性已经被证实。随机对照试验表明，无论是一线还是二线治疗，化疗联合贝伐单抗均明显提高治疗有效率，延长患者生存期。目前，NCCN指南推荐贝伐单抗联合Folfox、FOLFIRI、CapeOX作为一线化疗方案，对于一线化疗后进展的转移性结直肠癌，二线治疗时推荐联用贝伐单抗。 尽管贝伐单抗在晚期转移性结直肠癌中具有良好疗效，但在结直肠癌的辅助治疗中并不能改善预后。在辅助治疗中，贝伐单抗具有潜在的害处，具有更高的复发和死亡比例。对于贝伐单抗在辅助治疗中失败的原因，可能的解释为晚期转移性结直肠癌更依赖于血管的生成而不是微转移，而微转移对细胞毒性的化疗药物更为敏感。 贝伐单抗是肿瘤分子靶向治疗方面的巨大进步，无论是单药还是联合化疗，在治疗结直肠癌中都取得了一定的疗效，并随着多项研究的深入，将进一步确认其疗效及安全性。但有别于其他细胞毒药物，贝伐单抗有自己独特的不良反应，对于高血压、出血、血栓栓塞或蛋白尿病史的患者这而言，应该慎用别伐单抗。 2.阿柏西普 2012年8月3日，美国食品与药物管理局（FDA）批准了血管生成抑制剂阿柏西普用于联合FOLFIR化疗成人结直肠癌患者，用于转移性结直肠癌患者和应用含有奥沙利铂的化疗方案后肿瘤仍有进展或耐药的患者。阿柏西普是一种血管生成抑制剂，一种重组人融合蛋白，与循环VEGF紧密结合，使其不能与细胞表面受体相互作用。它主要是抑制VEGF的A型和B型以及胎盘生长因子，比目前可用的抗血管生成药物如贝伐珠单抗有更广泛的作用机制。VEGF-A为肿瘤血管生成的重要调节因子，并在绝大多数恶性肿瘤中高表达,PIGF可通过增强VEGF-A的表达促进血管的生成。与贝伐单抗相比，阿柏西普与VEGF-A和其家族受体具有更高的亲和力。阿柏西普联合细胞毒性药物对转移性结直肠癌有更高的血管抑制作用。 阿柏西普联合FOLFIRI在Ⅲ期临床试验中已经证实可使患者获益，同样来自ML18147的研究显示，应用阿柏西普或贝伐单抗联合FOLFIRI可作为之前应用含奥沙利铂治疗方案后病情进展后的选择。但在心血管不良事件发生频率方面，阿柏西普的发生率更高。另外，FDA指出，该药物带有黑框警告，因为具有严重或致命性的出血风险，包括消化道出血，还具有导致消化道穿孔的危险，此外，该药物还影响伤口愈合。价格方面，阿柏西普的平均月费用是贝伐单抗治疗费用的2倍。正式因为这个原因，阿柏西普目前不推荐常规应用于含奥沙利铂方案进展后的晚期转移性结直肠癌，直到有充足的证据证明其有更高的治疗价值。 阿柏西普的安全性有待进一步评估，目前有限的数据仍不足以肯定阿柏西普的安全性，因此有必要在更大规模的人群中，通过更长时期的随访，进一步评估该药的安全性。 3.瑞格菲尼 瑞戈菲尼可广泛抑制与血管生成和肿瘤发生相关的激酶，如血管内皮生长因子受体VEGFR1-3、酪氨酸蛋白激酶受体TIE和Ret、血小板衍生生长因子受体PDGFR-β、碱性成纤维母细胞生长因子受体FGFR-1、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Raf以及有丝分裂原活化蛋白激酶p38等，从而发挥抗肿瘤作用。 瑞格菲尼是第一个被证实可以用于治疗转移性结直肠癌的小分子多吉美抑制剂。对于已接受多种规范治疗，包括靶向治疗后仍出现病情进展的难治性转移性结直肠癌患者，经瑞格菲尼治疗后仍有可能取得生存获益。对KRAS基因突变型患者，瑞格菲尼被证实同样具有抗肿瘤作用。在接受瑞格菲尼治疗后，与其他小分子靶向药物类似的不良反应也随之而来，但大部分患者通过药物剂量的调整，仍能耐受，这就说明瑞格菲尼在转移性结直肠癌患者中具有广阔的应用前景，这需要进一步开展相关的临床试验和基础研究加以肯定。 抗血管生成药物是治疗晚期转移性结直肠癌有效的靶向药物。转移性结直肠癌患者的总生存期与几十年前相比有所改善，然而每一种药物所达到的改善程度是有限的，因此，仍需研制更多新的药物以改善晚期转移性结直肠癌患者的预后。 |
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