对于液体活检主要检测物，你了解多少？

什么是CTCs、ctDNA和cfDNA？

作者丨doctor_cancer

来源丨医学界肿瘤频道

CTCs、ctDNA、cfDNA的基本定义

1. CTCs

关于 CTCs 起源，1869 年澳大利亚一名叫 Thomas Ashworth 的内科医生，他通过显微镜观察到一例死于转移瘤患者，其外周血中存在与原发肿瘤相似的细胞，这样的细胞或许能反映原发肿瘤的特性，被称为 CTCs。

后来在 1889 年，英国病理学家 Paget 提出了著名的“种子和土壤”假说（seed and soil hypothesis）。该假说强调肿瘤细胞和靶组织两个导致肿瘤转移的重要因素，认为器官微环境（“土壤”）可影响特定肿瘤细胞（“种子”）的种植、侵袭、存活、生长，肿瘤转移早期常呈现特异脏器亲合性。

其中，CTCs 即是该假说中的“种子”，在肿瘤的发生、发展中发挥着重要的作用，此学说成功地阐释了癌症复发和转移的机理。临床研究显示：CTCs 在肿瘤的辅助诊断、复发监测、疗效评估及检测肿瘤分子表达谱中具有重要的临床意义。

2. ctDNA

ctDNA 比 CTCs 就更具价值，因为在肿瘤形成早期，血液中往往还没有 CTCs 但是却已经开始有 ctDNA 了，这意味着可以通过检测 ctDNA 而发现早期的肿瘤。

The potential origins of ctDNA and the hypothesis of genometastasis

ctDNA 三种可能来源： 凋亡的肿瘤细胞（apoptotic tumor cells）、生存的肿瘤细胞（Living tumor cells） 、循环肿瘤细胞（circulating tumor cells），另外根据genometastasis假设，ctDNA 也许从正常细胞到肿瘤细胞导致远处转移。

Circulating cell-free tumor DNA exist in the blood in various forms, and could provide information

另外，ctDNA 以多种形式存在于血液中，可提供突变、DNA 完整性、甲基化、病毒 DNA 和微卫星改变等信息。大概 47% I 期、55% II 期、59% III 期、82% IV 期肿瘤患者可检测 ctDNA，一般来说，癌症越晚期的病人，ctDNA 的比例越高。

ctDNA 检测也是当今液体活检 （liquid biopsy）中发展最为迅猛，并慢慢替代传统的侵入组织性活检。将有可能为临床肿瘤的早期诊断、预后判定及跟踪随访等提供一系列方便、快捷、特异、无创或微创和分子生物学检测手段。ctDNA 检测已经在临床中应用了，比如 ctDNA 在肺癌 EGFR 突变的检测。

3. cfDNA

cfDNA 就跟上面的 2 种完全不同了，它其实就是 cell free DNA，就是在血液中游离的自身 DNA 而已。

cfDNA 可来源于以下三种情况：

① 来自于细胞的凋亡进程中片段化的 DNA；

② 来自于坏死的细胞的 DNA 碎片；

③ 来自于细胞分泌的外泌体（exosome）。

关于 cfDNA 在临床上的应用，比如唐氏筛查（Down's screening），通过抽取母亲的外周血测序分析其中的游离 DNA 判断胎儿是否存在 DNA 的变异。

最后，或许会人有问道 ctDNA 与 cfDNA 的关系。ctDNA 是来源于肿瘤细胞的 cfDNA，属于 cfDNA 的一种类型。ctDNA 仅为 cfDNA 很小的一部分而已，大多数 ctDNA 在 cfDNA 中的占比约为 0.2%。

参考文献：

[1] Ashworth TR.A case of cancer in which cells similar to those in the tumors were seen in the blood after death .Aust Med J,1869,14:146-149

[2] Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. 1889[J]. Cancer Metastasis Reviews, 1989, 8（2）：98.

[3] Cheng F, Su L, Qian C. Circulating tumor DNA: a promising biomarker in the liquid biopsy of cancer[J]. Oncotarget, 2016, 7（30）：48832.

[4] Nurwidya F, Zaini J, Putra A C, et al. Circulating Tumor Cell and Cell-free Circulating Tumor DNA in Lung Cancer[J]. Chonnam Medical Journal, 2016, 52（3）：151-158.

[5] Batth I S, Mitra A, Manier S, et al. Circulating Tumor Markers: Harmonizing the yin and yang of CTCs and ctDNA for precision medicine[J]. Annals of Oncology Official Journal of the European Society for Medical Oncology, 2016.

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