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2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)和非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)作为代谢综合征的组分常相伴存在，NAFLD影响糖尿病患者血糖控制难以达标，进而促进慢性并发症的发生。同时，2型糖尿病促使NAFLD向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化、甚至肝细胞癌发展，增加肝脏相关死亡率。就诊内分泌科的2型糖尿病和脂肪肝患者更需要早期识别及干预，以防止出现肝脏的不良结局。 2型糖尿病与非酒精性脂肪性肝病的关系 胰岛素抵抗是NAFLD和2型糖尿病的“共同土壤”，因此越来越多的证据显示NAFLD与2型糖尿病是一种相互作用、相互影响的关系。随着社会生产力的发展，NAFLD和T2DM患病率呈逐年上升趋势，我国成人糖尿病患病率达9.7%，NAFLD患病率为15%～30%，而T2DM人群中NAFLD患病率高达60%～80%[1]，NAFLD患者T2DM发病率为11.1%，空腹血糖受损发生率为21.3%[2]。 贾国瑜等[3]研究发现，低经济收入的T2DM患者NAFLD发病率（38.13%）明显高于高经济收入者（17.39%），相对危险度（RR值）为2.19，提示经济收入可能是T2DM患者发生NAFLD的重要社会学病因。进一步分析发现T2DM合并NAFLD患者的社会经济地位与肥胖、胰岛素抵抗、血脂紊乱、低度炎症的病理状态相关。张林彬等[4]用质子磁共振波普测定肝脏脂肪含量，发现2型糖尿病患者肝脏脂肪含量与糖尿病病程呈负相关。以肝纤维化评分（NFS））为诊断标准，即以NFS＜-1.455排除进展性肝纤维化，NFS>0.676诊断为进展性肝纤维化，在NAFLD合并新诊断的2型糖尿病患者中，NFS＜-1.455人数较多，说明进展性肝纤维化发生比例较低。在NAFLD合并已诊断的2型糖尿病患者中，NFS>0.676人数较多，说明进展性肝纤维化发生比例较高。随着糖尿病病程的延长，肝脏脂肪含量减少，肝纤维化程度加重，NAFLD向进展性肝纤维化进展，预示肝脏向不良结局发展。故在肝脏不良结局的发展进程中， T2DM是NAFLD发病的独立危险因素。 2型糖尿病加速脂肪肝的不良结局 非酒精性脂肪性肝病包括预后不同层次的病理诊断：即非酒精性单纯性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝纤维化（fibrosis）、肝硬化(cirrosis)和肝细胞癌（HCC）[5，6]。目前，肝穿刺活组织病理学检查仍是判断NAFLD预后的金标准。NAFL的预后较好，通过积极干预其是可逆的，10%～20%NAFLD进展为NASH，而NASH 患者预后不容乐观，26%～37 %NASH进展为肝纤维化，9%NASH进展为肝硬化，2.8% NASH进一步发展为肝细胞癌[7，8]。Leite NC[9]在经肝活检证实的2型糖尿病患者中，NASH、进展性肝纤维化发生率分别为63%～78%和22%～34%，足以提示应该广泛关注2型糖尿病患者的肝脏结局。因肝穿刺检查为有创性检查且技术要求高，限制了T2DM患者NAFLD预后研究，国内尚缺乏相关研究资料。T2DM促使NAFLD向NASH、肝纤维化、甚至肝癌进展，增加肝脏相关死亡率[10]。 目前，2型糖尿病促进NAFLD不良预后结局的机制尚未完全阐明，“二次打击及多次打击”学说解释如下：首次打击是胰岛素抵抗，使胰岛素抑制脂解作用减弱，机体游离脂肪酸进入肝脏，导致肝脏脂肪沉积，肝细胞脂肪变性；二次打击是肝内脂质沉积等导致氧化应激和脂质过氧化反应增强，引起线粒体解偶联蛋白、细胞因子及Fas配体的活化，导致脂肪变性肝细胞发生炎性反应和坏死，发展成NASH； NASH患者肝脏铁过载加重氧化应激及脂质过氧化，形成更严重的氧化应激和炎症，对肝脏进行三次打击，肝细胞损害更为严重，促进肝细胞坏死及肝纤维化发生[11]。近年来，强调环境因素影响脂肪肝的发生发展。生活方式因素（营养过剩、缺乏体育锻炼、体质量增加）可以通过表观遗传学机制影响NAFLD进展[12]，为NAFLD的病理发生机制提供了新的视角。环境改变表观遗传学调节基因表达，主要有以下三种形式[13]:（1）DNA甲基化；（2）组蛋白尾端修饰；（3）通过小RNA（如microRNAs）特异性绑定来调节RNA加工、稳定性及翻译。表观遗传学修饰影响肝脏脂代谢、胰岛素抵抗、线粒体功能紊乱、内质网应激、氧化应激等，这些改变均影响NAFLD发生与发展[14]。 2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病诊断步骤 综合文献内容，将T2DM合并NAFLD的诊断步骤归纳如下： 确定2型糖尿病和代谢综合征 2型糖尿病诊断依据1999年WHO诊断标准（糖尿病症状加随机血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L或OGTT 2小时血糖≥11.1 mmol/L）。代谢综合征诊断依据2016年中华医学会糖尿病学分会制定的代谢综合征诊断标准，具备以下的三项或更多者：(1)中心性肥胖和（或）腹型肥胖:腰围男性≥90 cm，女性≥85cm；(2)高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L或糖负荷后2h血糖≥7.8mmol/L及（或）已确诊糖尿病并治疗者；（3）高血压：血压≥130/85mmHg及（或）已确诊为高血压并治疗者；（4）空腹TG≥1.70 mmol/L；（5）空腹HDL-C＜l.0mmol/L）。确定代谢综合征中存在脂肪肝组份。脂肪肝诊断应用肝脏超声诊断，特别是肝脏超声脂肪定量：通过测定肝肾回声比值和肝脏回声衰减系数，利用3D腹部标准化模块对超声定量参数进行标准化计算肝脏脂肪含量，该定量方法诊断脂肪肝的灵敏度为82.6%，特异度为100% [14]。腹部CT、肝脏脂肪MRS或肝脏组织病理学检查可以起到相应诊断作用[15]。 筛查可疑NASH及肝纤维化患者 检测肝功能，特别应关注谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平变化，同时检测Fibroscan或Fibrotouch，以得到肝脏损伤及肝纤维化的疾病信息。排除其他引起肝脂肪变及血清酶升高的疾病。除外全身疾病引起的继发性脂肪性肝病：全胃肠外营养、甲状腺功能减退症、炎症性肠病、垂体前叶功能减退、库欣综合征、原发性血色病等可导致肝脂肪变的特殊疾病。除外各型病毒性肝炎、酒精性肝硬化、自身免疫性肝病、肝豆状核变性、α1抗胰蛋白酶缺乏症、乳糜泻、药物性肝损伤等，进行肝炎病毒筛查、自身抗体检测等协助除外。 进一步寻找支持诊断NASH及肝纤维化的证据 非酒精性脂肪性肝炎：血清细胞角蛋白18片段(cokeratin-18 fragments，CK-18)水平可代表肝细胞凋亡水平，CK-18>395.0U/L对NASH诊断的敏感性和特异性分别为85.7%和99.9%，其AUROC为0.93[16]。另有研究表明，“NASH评分”有助于判断NASH的有无，其核心内涵为铁蛋白和代谢综合征指标，经验公式中的“P”＜35%，其排除NASH敏感性为98%，阴性预测值为85%，“P”＞79%诊断为NASH的特异性为85%，阳性预测值为91% [17]。肝活检组织病理学检查是区分NAFL与NASH唯一可靠的方法，诊断NASH需同时存在肝细胞脂肪变性、气球样变和点灶坏死。肝纤维化：NAFLD纤维化评分(NFS)有助于判断NAFLD患者进展性肝纤维化的有无。NFS＜-1.455排除进展性肝纤维化的敏感性为90%，特异性为60%。NFS＞0.676诊断进展性纤维化的敏感性为67%，特异性为97%。NFS评分预测进展性肝纤维化的AUROC为0.85 [18]。FibroTest可用于肝纤维化诊断，FibroTest<0.3诊断的敏感性和特异性分别为92％和97％，对进展期肝纤维化诊断的AUROC为0.88 [19]。NFS和FibroTest能够预测整体死亡率和肝脏相关病死率，可以区分进展期纤维化（≥F3）与非进展期肝纤维化，但不能区分早期肝纤维化（F1～F2）与非肝纤维化。肝活检组织病理学检查见肝内纤维化是诊断肝纤维化的金标准。 预后评估 肝脏病理学检查为2型糖尿病合并NAFLD患者的预后评估提供了可靠的证据。2016年EASL/EASD/EASO联合制定的《非酒精性脂肪性肝病临床实践指南》建议应用肝脂肪变性、炎症、纤维化评分（SAF）代替NAS评分进行预后评估。SAF积分通过对肝脏损伤以及肝纤维化进行综合打分评估，更好地评估脂肪肝患者的预后情况。SAF评分：依据肝脂肪变性（steatosis， S）分为S0~S3，S0：肝细胞脂肪变<5%；S1：肝细胞脂肪变5%~33%；S2：肝细胞脂肪变34%~66%；S3：肝细胞脂肪变＞66%。依据气球样变和点灶坏死程度将肝病活动性（active， A）分为A0~A4，气球样变（可见1分，常见2分），点灶坏死（≤2个1分，＞2个2分）。依据肝纤维化（fibrosis，F）程度分为F0～F4，F0：无肝纤维化；F1：汇管区纤维化；F2：汇管区纤维化伴纤维间隔形成；F3：纤维间隔和小叶结构紊乱，无肝硬化；F4：肝硬化。 综上所述，2型糖尿病合并NAFLD患者其预后可分为三种情况： 1. NAFL患者：肝脏脂肪含量升高，Fibrotouch肝硬度<7.3 KPA，NFS<-1.455、NASH评分中P<35%; 2.NASH患者: 肝脏脂肪含量升高，NFS<0.675，NASH评分中P>79%、肝活检可见气球样变、点灶坏死，SAF评分时A积分越高病变程度越重; 3.肝纤维化患者：肝脏脂肪含量升高，NFS>0.675，Fibrotouch肝硬度>9.8KPA，肝活检可见纤维化，SAF评分时F积分越高纤维化程度越重。上述三种情况预后不同，防治NAFLD的目标是预防或逆转肝细胞损伤及肝纤维化，减少发展至肝硬化或HCC的风险。 未完待续！ 参考文献略
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