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·综述· 烟酰胺磷酸核糖转移酶信号通路在心血管疾病中的作用*窦青瑜1 综述 饶莉2 审校 (四川大学华西医院 1.老年医学中心，2.心内科, 四川 成都 610041) 【摘要】有关烟酰胺磷酸核糖转移酶(Nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT)的研究是近年的热点之一。NAMPT在体内有两种存在形式，细胞内NAMPT和细胞外NAMPT。细胞内NAMPT主要作为一种合成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)补救途径的限速酶，而细胞外NAMPT同时具有多种细胞因子的功能。大量研究表明，NAMPT控制了NAD的生物合成及下游分子NAD依赖的组蛋白去乙酰化酶沉默信息调节因子1(Sirtuin-1，SIRT1)的活性，在细胞增殖、分化、凋亡、肿瘤、衰老和代谢中均有重要作用。本文对NAMPT的基因结构、蛋白特征以及在心血管疾病中的作用进行了综述，重点阐述了NAMPT与心肌缺血、动脉粥样硬化、心力衰竭三方面的关系。 【关键词】烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)； 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD); 沉默信息调节因子1(SIRT1)； 心血管疾病 将烟酰胺磷酸核糖转移酶(Nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT)的研究是近年的热点之一。NAMPT在体内有两种存在形式，既是一种合成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)补救途径的限速酶，又同时具有多种细胞因子的功能。NAMPT控制了NAD的生物合成及下游分子NAD依赖的组蛋白去乙酰化酶沉默信息调节因子1(Sirtuin-1，SIRT1)的活性，在细胞增殖、分化、凋亡、肿瘤、衰老和代谢中均有重要作用。本文对NAMPT的基因结构、蛋白特征以及在心血管疾病中的作用做一综述，重点阐述NAMPT与心肌缺血、动脉粥样硬化、心力衰竭三方面的关系。 1 NAMPT的分子生物学特征1994年，NAMPT首次被人从人外周血淋巴细胞cDNA基因文库中克隆获得，最早被发现具有促进早期B细胞分化的作用，被命名为前B细胞克隆增强因子(Pre-B cell colony-enhancing factor，PBEF)[1]。2005年，在内脏脂肪细胞中发现与该基因序列相同的cDNA序列，在胰腺β细胞中调节胰岛素的释放，将其命名为内脏脂肪素(Visfatin)或内脂素[2]。此后研究发现其参与了NAD+的生物合成，因此又将其命名烟酰胺磷酸核糖转移酶。HUGO基因命名委员会将烟酰胺磷酸核糖转移酶作为其蛋白和基因的官方命名。 NAMPT基因定位在人染色体7q31.33和7q22.1之间，由10个内含子和11个外显子组成，长度约为34.7 kb。NAMPT基因5′端含有两个特殊的启动子区：一是远端启动子区，富含AT，含有若干个TATA序列及AP-1、CCAAT/NF1、NF-κB、CAAT盒、IL-6和GR结合位点，大小为1.6 kb，所含调控元件能调节细胞因子转录与激活；另一个近端启动子区，大小为1.4 kb，富含GC，包含多个LF-1和AP-2结合位点及12个SP1结合位点，缺乏CAAT盒及TATA序列。3′非翻译区富含常出现在细胞因子及癌基因信号肽中的TA-TA反应盒。NAMPT有3个转录本，长度分别为2.0kb、2.4 kb和4.0 kb，其中以2.4 kb的转录产物为主[3]。 NAMPT基因的编码序列高度保守，各物种的NAMPT氨基酸序列具高度同源性，犬类与小鼠或大鼠有94%的同源性，犬类与人类的96%同源[3]。NAMPT广泛表达于人体内脏脂肪组织、肌肉、骨髓、肝脏等器官和组织，并表达于神经细胞(主要在缺血后)、成纤维细胞、心肌细胞、免疫细胞等多种细胞，可见该蛋白在生理及病理状态下均有重要作用[4]。 NAMPT蛋白由473个氨基酸残基组成，分子量约52 kD，等电点为725[1]。对NAMPT的晶体研究发现，NAMPT为二聚体结构，每条单链上Ser280-His247-Asp313形成的复合物对NAMPT作为酶的催化活性至关重要，His247发生突变后，NAMPT的酶活性则基本丧失[5]。NAMPT在细胞内和细胞外都存在。细胞内NAMPT(iNAMPT)主要涉及到NAD的合成，哺乳动物中NAMPT催化了烟酰胺(Nicotinamide，NIC)形成烟酰胺单核苷酸(Nicotinamide mononucleotide，NMN)，再由烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶(Nicotinamide acid mononucleotide adenylyltransferase，NMNAT)将NMN转化为NAD。而NAD主要被sirtuins蛋白消耗(图1)。多种细胞类型均可分泌细胞外NAMPT(eNAMPT)，包括中性粒细胞、脂肪细胞、心肌细胞和肾小球系膜细胞，eNAMPT主要作为细胞因子或脂肪因子发挥作用。NAMPT分泌的机制目前尚不清楚，研究表明，小鼠急性心肌梗死模型中NAMPT的血浆含量会增加，因此NAMPT可从破坏的组织中漏出[6]。  图1 NAMPT介导的NAD合成示意图 注：引自S. Imai& J. Yoshino,Diabetes, Obesity and Metabolism 2013, 15,(Suppl. 3):26-33 2 NAMPT与心脏NAD水平研究表明，NAMPT的表达下降显著地减少了基础水平心肌细胞的NAD含量，提示NAMPT在心肌细胞合成NAD过程中扮演了关键性角色[7]。同时NAMPT的过表达迅速地提高了NAD含量，表明NAMPT是心肌细胞中NAD合成的限速酶[7]。小鼠心脏在各种应激环境下，包括心肌缺血24 h、心肌缺血45 min后再灌注24 h、2～4周的胸主动脉缩窄导致心肌肥厚，均出现NAMPT蛋白和mRNA水平下调[7]，并伴随心脏组织中NAD含量的下降[8]。因此，无论在基础情况还是应激状态下，心脏组织中NAMPT都是NAD的主要决定性因素[9]。有研究发现，在基础状态下，心脏特异性的NAMPT过表达转基因小鼠较对照组小鼠有更高水平的NAD含量和NAD/NADH比值，但二者的心脏表型、心脏重量、心室大小和左室收缩功能没有差异[7]。反之，Pillai[10]的研究发现，NAMPT过表达的转基因小鼠出现了心肌肥厚。导致这些差异的原因尚不明确，可能是因为Pillai的研究中NAMPT过表达的含量更高。 3 NAMPT与心脏缺血再灌注损伤研究发现，NAMPT过表达转基因小鼠接受45 min心肌缺血及随后24 h再灌注后，心肌梗死的范围比对照组小鼠明显缩小，缺血边缘的TUNEL(原位缺口末端标记)阳性的细胞的数目明显减少，表明NAMPT的上调通过抑制心肌细胞凋亡保护了心脏的缺血再灌注损伤[7]。同时抑制心肌细胞中NAMPT表达显著增加了心肌细胞凋亡的数量，并可被凋亡抑制剂Bcl-xL逆转[7]。除此以外，NAMPT的过表达还可以保护DNA烷化剂甲基甲磺酸(引起细胞核死亡)和葡萄糖缺乏导致的心肌细胞死亡[11]。单独的NAMPT抑制虽然不能显著增加坏死细胞，但在缺乏葡萄糖或存在甲基甲磺酸的情况下显著增加了细胞死亡[7]。以上研究一致性表明，在应激情况下NAMPT过表达通过减少心肌细胞凋亡发挥保护性作用，NAMPT的抑制则促进心肌细胞凋亡和死亡。目前已证实NAMPT保护心肌细胞的作用主要通过SIRT1实现。NAMPT的上调增加了细胞内NAD和SIRT1的含量[12]。研究表明，心脏特异性的SIRT1过表达转基因小鼠与对照组相比，缺血再灌注导致的心肌梗死范围和原位缺口末端标记(TUNEL)阳性的细胞数目明显减少[13]。而心脏特异性的SIRT1敲除小鼠则出现了更大范围的心肌梗死和更多心肌细胞凋亡[14]。SIRT1作为一种NAD+依赖性蛋白，是NAMPT的主要下游产物，NAMPT-SIRT1信号通路在调节心肌细胞凋亡中扮演着重要角色[15]。此外，研究还发现NAMPT也介导了缺血预处理(Ischemic preconditioning，IPC)中心脏的保护作用。IPC是通过反复短暂的缺血再灌注防止心肌缺血损伤的有效手段。经过IPC后24h的小鼠的NAMPT蛋白明显升高，而敲除NAMPT基因的小鼠IPC诱导后NAMPT蛋白升高被阻止，表明NAMPT介导了IPC的心脏保护作用使心肌免于缺血再灌注损伤。同时外源性地给予NMN(NAMPT酶活性产物)或能量限制均可模拟NAMPT过表达及IPC的效果，并以SIRT1依赖的机制保护心脏免于缺血再灌注损伤[16]。 eNAMPT在调节缺血再灌注中的作用还存在一些争议。大部分研究支持外源性NAMPT(eNAMPT)也发挥了保护性作用。Lim[17]发现在心肌再灌注时，外源性给予NAMPT通过调节PI3K和MEK1/2途径及线粒体渗透性转换小孔的开放，可减少心肌损伤。Xiao[18]的研究表明，使用外源性NAMPT预处理H9C2细胞能减轻过氧化氢所致细胞线粒体膜电位去极化，并活化AMPK调节P53和Bcl-2蛋白来抑制线粒体依赖的细胞凋亡途径，从而减少H9C2凋亡[17]。另一方面，在小鼠心肌梗死模型中，Montecucco[6]用特异性的化学抑制剂FK866抑制NAMPT表达后通过下调CXCL2缩小了心肌梗死的范围。该研究说明NAMPT在缺血再灌注损伤中似乎同时还具有不利的作用，这种有害作用是否由eNAMPT导致尚不清楚。由于NAMPT能被心肌细胞释放[10]，eNAMPT和iNAMPT分别在缺血再灌注中发挥何种作用仍需进一步研究。 4 NAMPT与心脏自噬研究已证实NAMPT信号通路也通过促进自噬保护了心脏免于缺血再灌血损伤。心肌缺血时自噬的抑制会导致程序性细胞死亡，因此自噬在心脏缺血时具有保护作用。通过检测GFP标记的微管相关蛋白轻链3(简称LC3，是哺乳动物细胞中常见的自噬小体标记蛋白之一)的数目或通过LC3-II(微管相关蛋白轻链3膜型)免疫印迹分析，shRNA干扰NAMPT表达后虽然导致心肌细胞中的自体吞噬体聚集、数量增加，但抑制了自噬的功能(抑制自噬体和溶酶体的结合形成自噬溶酶体)[7]。在氯奎(自噬体和溶酶体融合的抑制剂)存在的情况下，敲除NAMPT没有观察到自体吞噬体聚集进一步增加[7]。P62/SQSTM1，一种能通过自噬降解的蛋白，在敲除NAMPT后聚集，而P62的mRNA水平没有受到显著影响[18]。这些结果表明NAMPT的下调可以抑制心肌细胞的自噬功能，而NAMPT的过表达在缺血压力下可以通过刺激自噬保护心脏[7]。NAMPT过表达小鼠与对照小鼠相比，缺血2 h后心肌梗死的面积显著缩小，自噬水平明显升高，P62的聚集减少[7]。此外，在心肌细胞中SIRT1的下调也可引起LC3-II和P62的聚集，模拟了NAMPT下调的效果[7]。双重敲除NAMPT和SIRT1在LC3-II和P62的聚集上没有表现出叠加效果[7]，说明NAMPT和SIRT1通过共同的机制影响了自噬。 5 NAMPT与动脉粥样硬化NAMPT能促进血管相关细胞的增殖。血管平滑肌细胞的增殖是动脉粥样硬化的标志之一，NAMPT能促进大鼠主动脉的平滑肌细胞增殖[19]，调节平滑肌细胞成熟而影响血管生理功能[20]。NAMPT可上调VEGF和VEGF受体2的合成和分泌[21-22]，释放促血管生成因子如FGF-2、MCP-1和IL-6[23, 24]，以浓度依赖的形式促进内皮细胞的增殖、迁徙、毛细血管生成。此外，NAMPT能够通过提高基质金属蛋白酶MMP2/9的活性降解细胞外基质促进血管生成[25]。 NAMPT还能直接促进血管的炎症。NAMPT上调内皮细胞相关炎症趋化因子，包括IL-6、L-8和MCP-1及其受体CCR2[26]，通过NF-κB促进细胞粘附分子、ICAM-1、VCAM-1、E选择素，参与了白细胞的聚集、活化和早期动脉粥样硬化的事件[27]。同时促进巨噬细胞生长，延长血管炎症过程[28]。急性冠脉综合征中，NAMPT在炎症性巨噬细胞(M1)中含量增加，抑制NAMPT促使巨噬细胞向非炎性表型转变[29]。外源性加入NAMPT还可刺激ERK1/2和iNOS表达增加，在内皮细胞功能失调和血管损伤中发挥重要作用[30]。 此外，NAMPT还可诱导NAPDH(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)氧化酶，增加超氧化物负离子的产生，增加血管的穿透性，导致内皮细胞功能紊乱[31]。NAMPT以剂量依赖的方式在大鼠系膜细胞中上调肾素、血管紧张素I和II的含量，刺激血管收缩[32]。NAMPT直接促进巨噬细胞摄入过量胆固加速脂质聚集，同时调节巨噬细胞清除剂受体SR-A和CD36的表达加速了动脉粥样硬化的过程[33]。 NAMPT的含量可作为动脉粥样硬化的炎症标志。Liu[34]等发现慢性冠心病、急性冠脉综合征患者血浆NAMPT水平较对照组明显升高，不稳定心绞痛患者冠状动脉和颈动脉粥样斑块中巨噬细胞中的NAMPT基因mRNA水平明显增加，与动脉粥样斑块的形成和破裂可能有关。Spiroglou[35]等证实冠状动脉旁脂肪组织中NAMPT的水平与冠状动脉粥样硬化程度呈正相关。心肌梗死中，尤其是ST抬高型心肌梗死，巨噬细胞内和单核细胞内NAMPT表达水平也明显升高，提示炎症加剧了动脉粥样硬化斑块的不稳定性[36]。 6 NAMPT与心肌肥厚、心力衰竭Pillai[8]发现，药物刺激引起的心肌肥厚和细胞内的NAD丢失相关。体内或体外补充NAD能通过活化SIRT3来抑制药物刺激诱导的心肌肥厚。Cai[37]的研究发现，在新生的小鼠心肌细胞中，通过NMNAT过表达增加内源性NAD含量，可抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心肌肥厚。 心力衰竭的发展和线粒体功能的损伤密切相关。最近Karamanlidis[38]发现，敲除线粒体复合物I聚集的关键基因Ndufs4小鼠引起了NADH(NAD的还原态)的聚集和NAD/NADH比例下降，在压力负荷下通过抑制SIRT3导致线粒体蛋白的超乙酰化和线粒体渗透性转换孔的开放，加速线粒体功能失调相关的心力衰竭发展[38]。同时NADH/NAD比例增加和蛋白超乙酰化均在心力衰竭及病理性心肌肥厚小鼠模型中观察到[39]。进一步的机制研究中发现一部分线粒体蛋白对NADH/NAD比例的变化非常敏感，线粒体功能障碍能导致NADH/NAD比例增加和蛋白的超乙酰化使心肌对慢性压力的敏感性增加。线粒体来源苹果酸穿梭蛋白的超乙酰化损害了线粒体中的NADH运输和氧化还原平衡，导致能量缺乏。增加的寡霉素敏感相关蛋白乙酰化促进了其与亲环蛋白D的相互作用，使线粒体膜通透性转换孔开放[39]。以上两个机制均可以基因重组NAMPT过表达和药物性的补充NMN逆转。动物实验证实，在主动脉缩窄和异丙肾上腺素导致的病理性心肌肥厚、心力衰竭及多柔比星导致的心肌病小鼠模型中，给予NMN及NAMPT过表达维持NADH/NAD比例和蛋白乙酰化的正常可增加心肌收缩力，减轻心肌肥厚，改善左室扩张和肺水肿[39]。因此，NADH/NAD比例是线粒体功能失调和心力衰竭的治疗靶点，外源性补充NAD或增加内源型性NAD被认为可能是心肌肥厚和心力衰竭的潜在治疗手段。 血浆NAMPT(eNAMPT)在心力衰竭中的研究较少，大部分研究发现eNAMPT在心力衰竭中浓度升高[40]，并且发现在扩张型心肌病心衰患者中，eNAMPT水平较高的患者预后较好，可能的机制是较高的NAMPT水平和抑制了促炎性细胞因子TNF-ɑ和IL-6的mRNA水平[41]。还有研究发现，在主动脉缩窄的小鼠模型中，心肌细胞内iNAMPT蛋白表达降低，但心肌内NAD含量和SIRT1活性得以保持，而脾脏和单核细胞内iNMAPT上调，循环中eNMAPT和NMN显著上升。用氯屈膦酸盐去除单核细胞后破坏了NAD和NAD依赖的SIRT1平衡状态，导致主动脉缩窄后小鼠心肌细胞对凋亡的易感性和心力衰竭的失代偿，因此单核细胞来源的eNAMPT可能是心肌细胞内合成NAD的重要来源[42]。 7 NAMPT与心肌代谢目前缺乏NAMPT和心肌代谢的直接研究。Canto[43]发现用烟酰胺核糖(nicotinamideriboside，NR；NAD的前体)作为食品补充，小鼠增加了NAD水平并且活化SIRT1及SIRT3，避免高脂饮食引起的代谢异常。Yoshino[44]发现，在高脂饮食和年龄导致的Ⅱ型糖尿病中，烟酰胺(NMN)通过SIRT1活化增加葡萄糖的不耐受和脂代谢紊乱。这些研究表明NAD和其前体对代谢有重要作用，其作用机制主要通过Sirtuins家族实现。NAMPT作为合成NAD限速酶，可能在心脏代谢中发挥了相似的作用，尚需更多的实验来证实这种假说。 8 小结与展望NAMPT主要调节NAD含量，激活SIRT1通过抑制凋亡、刺激自噬清除、增强心肌细胞抵抗氧化应激的能力，从而在心肌缺血再灌注中及其他的压力刺激下保护心肌细胞，并通过维持NADH/NAD比例，抑制线粒体功能失调导致的心力衰竭。另一方面，NAMPT通过促进血管相关细胞增殖、活化，释放促炎细胞因子对动脉粥样硬化产生不利作用。进一步研究细胞内、外NAMPT的不同作用，寻找可能存在的NAMPT受体，筛选不同背景下以NAMPT为作用靶点的药物可能是今后的研究重点。 【参考文献】 [1]Samal B, Sun Y, Stearns G,et al. Cloning and characterization of the cDNA encoding a novel human pre-B-cell colony-enhancing factor[J]. Molecular and cellular biology， 1994, 14(2):1431-1437. [2]Fukuhara A, Matsuda M, Nishizawa M,et al.Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin. Science, 2005, 307(5708):426-430. [3]McGlothlin J R, Gao L, Lavoie T, et al.Molecular cloning and characterization of canine pre-B-cell colony-enhancing factor[J]. Biochemical genetics, 2005, 43(3-4): 127-141. [4]Dahl T B, Holm S, Aukrust P,et al.Visfatin/NAMPT: a multifaceted molecule with diverse roles in physiology and pathophysiology[J]. Annual review of nutrition, 2012, 32:229-243. [5]Wang T, Zhang X, Bheda P, et al. Structure of Nampt/PBEF/visfatin, a mammalian NAD+ biosynthetic enzyme[J]. Nature structural & molecular biology, 2006, 13(7): 661-662. [6]Montecucco F, Bauer I, Braunersreuther V,et al.Inhibition of nicotinamide phosphoribosyltransferase reduces neutrophil-mediated injury in myocardial infarction[J]. Antioxidants & redox signaling, 2013, 18(6): 630-641. [7]Hsu C P, Oka S, Shao D, et al. Nicotinamide phosphoribosyltransferase regulates cell survival through NAD+ synthesis in cardiac myocytes[J]. Circulation research, 2009, 105(5): 481-491. [8]Pillai V B, Sundaresan N R, Kim G, et al. Exogenous NAD blocks cardiac hypertrophic response via activation of the SIRT3-LKB1-AMP-activated kinase pathway[J]. The Journal of biological chemistry, 2010, 285(5): 3133-3144. [9]Oka S, Hsu C P, Sadoshima J. Regulation of cell survival and death by pyridine nucleotides[J]. Circulation research, 2012, 111(5):611-627. [10] Pillai V B, Sundaresan N R, Kim G, et al.Nampt secreted from cardiomyocytes promotes development of cardiac hypertrophy and adverse ventricular remodeling[J]. American journal of physiology. Heart and circulatory physiology, 2013, 304(3): H415-426. [11] Horton J K, Stefanick D F, Wilson S H,et al. Involvement of poly(ADP-ribose) polymerase activity in regulating Chk1-dependent apoptotic cell death[J]. DNA repair, 2005, 4(10):1111-1120. [12] Revollo J R, Grimm A A, Imai S,et al. The NAD biosynthesis pathway mediated by nicotinamide phosphoribosyltransferase regulates Sir2 activity in mammalian cells[J]. The Journal of biological chemistry, 2004, 279(49): 50754-50763. [13] Hsu C P, Zhai P, Yamamoto T, et al. Silent information regulator 1 protects the heart from ischemia/reperfusion[J]. Circulation, 2010, 122, (21), 2170-2182. [14] Alcendor R R, Kirshenbaum L A, Imai S, et al. Silent information regulator 2alpha, a longevity factor and class III histone deacetylase, is an essential endogenous apoptosis inhibitor in cardiac myocytes[J]. Circulation research, 2004, 95(10): 971-980. [15] Yamamoto T, Sadoshima J. Protection of the heart against ischemia/reperfusion by silent information regulator 1[J]. Trends in cardiovascular medicine, 2011, 21 (1):27-32. [16] Yamamoto T, Byun J, Zhai P, et al. Nicotinamide mononucleotide, an intermediate of NAD+ synthesis, protects the heart from ischemia and reperfusion[J]. PloS one, 2014, 9(6):e98972. [17] Lim S Y, Davidson S M, Paramanathan A J, et al. The novel adipocytokine visfatin exerts direct cardioprotective effects[J]. Journal of cellular and molecular medicine, 2008, 12(4):1395-1403. [18] Xiao J, Sun B, Li M, et al. A novel adipocytokine visfatin protects against H(2)O(2) -induced myocardial apoptosis: a missing link between obesity and cardiovascular disease[J]. Journal of cellular physiology, 2013, 228(3): 495-501. [19] Wang P, Xu T Y, Guan Y F, et al. Perivascular adipose tissue-derived visfatin is a vascular smooth muscle cell growth factor: role of nicotinamide mononucleotide[J]. Cardiovascular research, 2009, 81(2): 370-380. [20] Wang P, van Greevenbroek M M, Bouwman FG,et al. The circulating PBEF/NAMPT/visfatin level is associated with a beneficial blood lipid profile[J]. Pflugers Archiv: European journal of physiology, 2007, 454(6): 971-976. [21] Adya R, Tan B K, Punn A, et al. Visfatin induces human endothelial VEGF and MMP-2/9 production via MAPK and PI3K/Akt signalling pathways: novel insights into visfatin-induced angiogenesis[J]. Cardiovascular research, 2008, 78(2):356-365. [22] Adya R, Tan B K, Chen, et al. Pre-B cell colony enhancing factor (PBEF)/visfatin induces secretion of MCP-1 in human endothelial cells: role in visfatin-induced angiogenesis[J]. Atherosclerosis, 2009, 205(1): 113-119. [23] Bae Y H, Bae M K, Kim S R, et al. Upregulation of fibroblast growth factor-2 by visfatin that promotes endothelial angiogenesis[J]. Biochemical and biophysical research communications, 2009, 379(2): 206-211. [24] Lee W J, Wu C S, Lin H, et al. Visfatin-induced expression of inflammatory mediators in human endothelial cells through the NF-kappaB pathway[J]. International journal of obesity, 2009, 33(4): 465-472. [25] Adya R, Tan B K, Chen J, et al.Nuclear factor-kappaB induction by visfatin in human vascular endothelial cells: its role in MMP-2/9 production and activation[J]. Diabetes care, 2008, 31(4):758-760. [26] Liu S W, Qiao S B, Yuan J S,et al. Visfatin stimulates production of monocyte chemotactic protein-1 and interleukin-6 in human vein umbilical endothelial cells[J]. Hormone and metabolic research = Hormon- und Stoffwechselforschung = Hormones et metabolisme, 2009, 41(4): 281-286. [27] Kim S R, Bae Y H, Bae S K, et al. Visfatin enhances ICAM-1 and VCAM-1 expression through ROS-dependent NF-kappaB activation in endothelial cells[J]. Biochimica et biophysica acta, 2008, 1783(5): 886-895. [28] Li Y, Zhang Y, Dorweiler B, et al. Extracellular Nampt promotes macrophage survival via a nonenzymatic interleukin-6/STAT3 signaling mechanism[J]. The Journal of biological chemistry, 2008, 283(50): 34833-34843. [29] Halvorsen B, Espeland M Z, Andersen G O, et al. Increased expression of NAMPT in PBMC from patients with acute coronary syndrome and in inflammatory M1 macrophages[J]. Atherosclerosis, 2015, 243(1):204-210. [30] Romacho T, Azcutia V, Vazquez-Bella M, et al. Extracellular PBEF/NAMPT/visfatin activates pro-inflammatory signalling in human vascular smooth muscle cells through nicotinamide phosphoribosyltransferase activity[J]. Diabetologia, 2009, 52(11):2455-2463. [31] Xia M, Zhang C, Boini K M, et al.Membrane raft-lysosome redox signalling platforms in coronary endothelial dysfunction induced by adipokine visfatin[J]. Cardiovascular research, 2011, 89(2): 401-409. [32] Huang Q, Guo Y, Zeng H, et al. Visfatin stimulates a cellular renin-angiotensin system in cultured rat mesangial cells[J]. Endocrine research, 2011, 36(3):93-100. [33] Zhou F, Pan Y, Huang Z, et al.Visfatin induces cholesterol accumulation in macrophages through up-regulation of scavenger receptor-A and CD36[J]. Cell stress & chaperones, 2013, 18(5): 643-652. [34] Liu S W, Qiao S B, Yuan J S, et al. Association of plasma visfatin levels with inflammation, atherosclerosis and acute coronary syndromes (ACS) in humans[J]. Clinical endocrinology, 2009, 71(2):202-207. [35] Spiroglou S G, Kostopoulos C G, Varakis J N, et al. Adipokines in periaortic and epicardial adipose tissue: differential expression and relation to atherosclerosis[J]. Journal of atherosclerosis and thrombosis, 2010, 17(2):115-130. [36] Chiu C A, Yu T H, Hung W C, et al. Increased expression of visfatin in monocytes and macrophages in male acute myocardial infarction patients[J]. Mediators of inflammation, 2012, 2012:469852. [37] Cai Y, Yu S S, Chen S R, et al. Nmnat2 protects cardiomyocytes from hypertrophy via activation of SIRT6[J]. FEBS letters, 2012, 586(6): 866-874. [38] Karamanlidis G, Lee C F, Garcia-Menendez L, et al. Mitochondrial complex I deficiency increases protein acetylation and accelerates heart failure[J]. Cell metabolism, 2013, 18 (2):239-250. [39] Lee C F, Chavez J D, Garcia-Menendez L, et al. Normalization of NAD+ Redox Balance as a Therapy for Heart Failure[J]. Circulation, 2016, 134(12): 883-894. [40] Dou Q, Peng Y, Zhou B, et al.Association of Nicotinamide Phosphoribosyltransferase (NAMPT) Gene Polymorphisms and of Serum NAMPT Levels with Dilated Cardiomyopathy in a Chinese Population[J]. International journal of molecular sciences, 2015, 16(9):22299-222318. [41] Bobbert P, Kuhl U, Poller W, et al. Nicotinamide phosphoribosyltransferase/pre-B-cell colony enhancing factor/visfatin plasma levels and clinical outcome in patients with dilated cardiomyopathy[J]. Journal of cardiac failure, 2015, 21(4): 330-338. [42] Yano M, Akazawa H, Oka T, et al. Monocyte-derived extracellular Nampt-dependent biosynthesis of NAD(+) protects the heart against pressure overload[J]. Scientific reports, 2015, 5:15857. [43] Canto C, Houtkooper R H, Pirinen E, et al. The NAD(+) precursor nicotinamide riboside enhances oxidative metabolism and protects against high-fat diet-induced obesity[J]. Cell metabolism, 2012, 15(6): 838-847. [44] Yoshino J, Mills K F, Yoon M J,et al. Nicotinamide mononucleotide, a key NAD(+) intermediate, treats the pathophysiology of diet- and age-induced diabetes in mice[J]. Cell metabolism, 2011, 14(4): 528-536. The role of nicotinamide phosphoribosyltransferase pathway in cardiovascular disease DOU Qingyu1reviewing RAO Li2checking (1.Geratology Center, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China;2.Department of Cardiology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China) 【Abstract】The research on NAMPT is one of the hot spots in recent years. There are two forms of NAMPTin the body, intracellular NAMPT (iNAMPT) and extracellular NAMPT (eNAMPT). Intracellular NAMPT is a key enzyme for synthesizing nicotinamide adenine dinucleotide (NAD), while eNAMPT functions as a potential inflammatory cytokine in diverse biological contexts. Many studies demonstrated that NAMPT has crucial roles for cell proliferation, differentiation, apoptosis, tumor, ageing and energy metabolism by regulating NAD-dependent sirtuin-1 (SIRT1) deacetylase. This review summarizes the NAMPT gene structure, protein characteristic and its role in cardiovascular diseases, especially highlighting the crucial function of NAMPT inmyocardial ischemia, coronary atherosclerosis and heart failure. 【Key words】Nicotinamide phosphoribosyltransferase; Nicotinamide adenine dinucleotide; Sirtuin-1; Cardiovascular disease 基金项目：国家自然科学基金(81270289)；四川省科技支撑计划项目(2012SZ0028) 通讯作者：饶莉，教授，博士生导师，E-mail: lrlz1989@163.com 【中图分类号】R 541 【文献标志码】A doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2017.03.030 (收稿日期：2016-11-02； 编辑： 母存培) |
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