计算机分子模拟技术在药物设计中的应用

计算机分子模拟技术在药物设计中的应用

1.刘景陶   2.刘映雪

（1. 015000河套学院 2. 015000内蒙古巴彦淖尔市医院）

摘要：

通过计算机模拟手段进行分子对接、药物筛选、先导物的优化、定量构效关系和药效团模型等药物设计方法，可以揭示药物与受体靶标的作用机制，探索药物靶点的空间结构，最终目标是设计具有预期性质的、能选择性地与某一靶标结合的分子；计算机模拟还可以探测实验难以推测到的性质，解释实验结果以及预测结构变化引起的新性质；利用分子模拟技术来构造、显示、分析和储存复杂的分子模型，在三维空间中观测药物分子的结构特征，对分子形状和方位进行运动操作，并观察药物与靶点的相互作用，判断靶点分子可能的结合位点，还能对药物分子进行整修，提出改善药物的药效学和动力学性质的改良方案，实现直观、可视化的药物分子设计。

关键词：计算机分子模拟  药物设计

基金项目：河套学院自然科学重点项目，项目编号HYZZ201501

一．分子模拟与合理药物设计

20世纪，随着计算机技术的发展，药物设计进入合理化药物设计阶段，是依据生物化学、分子生物学、遗传学、信息学和计算化学的成果，针对这些研究所揭示的酶、受体、离子通道等潜在的药物设计靶点，并参考其他类源性配体戓天然底物的化学结构设计出合理的药物分子，以发现作用于特定靶点的新药。合理药物设计是采用计算机分子模拟技术实现。

利用计算机图形学进行分子模拟的技术称为计算机分子模拟（molecular modeling）。计算机模分子拟是一种计算机实验，是从原子水平上的相互作用出发，借助计算机数值模拟的方法得到分子(特别是生物分子)的结构、动力学、热力学方面的信息，以研究这些信息与生物功能之间的关系。

二．利用分子模拟技术进行分子对接

作为药物设计的核心技术，“分子对接”是基于受体分子结构虚拟筛选的核心，是在计算机上模拟小分子与生物大分子结合三维结构及其结合强度的计算方法，通过分子对接（docking），确定小分子与受体的结合构象，并评价其与受体的结合活性。

分子对接的含义是利用化学计量学方法模拟分子的几何结构和分子间作用力来进行分子间相互作用。其过程是将已知3D小分子数据库中的每个化合物小分子放置到生物大分子的活性位点，按照受体与配体形互补、性质互补的原则，通过不断优受体化小分子化合物的位置（取向）以及分子内部柔性键的二面角（构象）和受体的氨基酸残基侧链和骨架，寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，即配体和受体的形状和相互作用的匹配最佳，识别并预测受体—配体复合物结合模式。然后按照与受体的结合能为小分子打分，预测小分子与受体结合构象及结合能。对于与疾病相关的受体，按其结构在三维小分子数据库直接搜索可能的配体，在库中所有分子均完成了对接计算之后，即可从中找出与靶标分子结合的最佳分子。

计算机模拟技术可以为分子对接提供以下信息：（1）分子的三维结构；（2）分子的物理和化学特性；（3）分子间的结构比较；（4）分子构象变化、柔性以及动力学性质；（5）药物与靶点复合物的形式。因此，利用分子模拟可以观察、分析分子三维模型，研究药物与靶点间拟合情况和相互作用，是分子三维结构研究与利用分子对接探索药物靶点及先导物的发现的主要手段。

三．计算机模拟技术在药物筛选中的应用

药物筛选是现代药物开发流程中和获取具有特定生理活性化合物的一个步骤，是指通过规范化的实验手段从大量化合物或者新化合物中选择对某一特定作用靶点具有较高活性的化合物的过程，是一项枯燥、单一，容易出错的工作。而采用计算机的模拟进行药物虚拟筛选（virtual screening）可以对这种现状有效改善。虚拟筛选也称为计算机筛选，是在进行生物活性筛选之前，将药物筛选的过程在计算机上进行模拟，对化合物可能的活性作出预测，发现有潜在可能性的化合物，以及构建具有合理性质戓活性谱的化合物集合，进而对有可能成为药物的化合物进行有针对性的实体实验，从而极大地减少药物开发成本。

虚拟筛选就是对实验模型的虚拟化。虚拟筛选是基于小分子的药物设计和基于受体生物大分子结构的药物设计方法的延伸和推广，即针对重要疾病特定靶标生物大分子的三维结构或定量构效关系(QSAR)模型，从现有小分子数据库中，搜寻与靶标生物大分子结合或符合QSAR模型的化合物，进行实验筛选研究。

虚拟筛选已成为创新药物研究的新方法和新技术，并作为一种与高通量筛选互补的实用化工具，加入到创新药物研究的工作流程中。虚拟筛选的介入改变了药物筛选的模式，从原先的“体外筛选—体内筛选，变为，“虚拟筛选—体外筛选—体内筛选”。与传统高通量筛选相比，虚拟筛选具有高效、快速和经济等优势。

随着结构生物学的发展，越来越多的生物大分子三维结构被测定，虚拟筛选将发挥更大的作用。虚拟筛选方法将从现有的活性筛选，发展成活性和类药性(吸收、分布、代谢、排泄和毒性，ADME/T)一体化筛选；另一个发展方向是，根据疾病相关基因的调控网络(或途径)进行虚拟筛选，这也是计算系统生物学的重要研究内容。

四.利用计算机模拟技术进行先导化合物的优化

通过筛选和合理药物设计获得的先导化合物往往存在选择性不够、作用强度较弱、药动力学性质不佳戓有毒副作用等问题而不能直接用于临床，需要对先导化合物进行结构改造戓修饰以达到优化的目的。即先导化合物的优化（lead optimization）

药物分子首先必须分布到受体生物大分子部位并与受体结合，才有可能发挥药理作用。利用计算机分子模拟技术，模拟靶点与候选药物之间的相互作用，研究与药物的结合部位（Binding Site）的静电场、疏水场、氢键分布、整体构象、π-π作用、化学结构特征等“描述符”。依靠这些描述符通过计算，通过计算和分析两者间的亲和力大小及结合模式，从而进行先导化合物的优化和改造，增加药物与受体之间的作用强度，提高药物的生物利用度，最终成为发现新药的候选药物。

计算机科学的不断发展以及量子化学、分子力学、分子动力学与药物科学的渗透，使计算机科学中的数值计算、数据库、图形学及人工智能广泛应用于药物分子和生物大分子的三维结构研究，为构象分析、药物作用模式认定、机制推测、数据库搜寻和SAR研究等提供了先进的手段和方法；计算机模拟技术推动了药物设计理论和技术不断发展，药物结构及其活性关系的研究已由二维平面分析上升到三维空间研究。根据理论计算数据和物理化学测定数据，使用计算机分子图形模拟功能，可以展示已知结构的生物大分子的三维结构，显示模拟药物与受体作用的动态过程，设计出新的药物分子；还可以预测仅知一级结构的生物大分子的三维结构，进而反推出作用于该生物大分子的药物应有的结构式和空间结构，间接地设计出新的药物分子；此外，还可以进一步优化和改造药物的分子结构。计算机分子模拟技术不仅减少寻找药物的盲目性和偶然性，也为药物设计提供理论思维形象化的表达，是药物设计强有力且方便、直观的手段。

计算机模拟技术作为分析工具（“数据挖掘”）和新想法的来源（“理性”分子设计），为药物发现提供了重要的依据和支撑。这种技术方式成为推动药物研发或者决定药物研发成败的关键因素。完全打破传统的药物发现和设计依赖于大量的实验筛选、并行的化学合成的那种耗时、费钱和劳动力密集型的方式，随着人类基因组计划的完成、蛋白组学的迅猛发展，以及大量与人类疾病相关基因的发现，药物作用的靶标分子急剧增加，在计算机技术推动下，计算机模拟已成为药物设计的主要途径。