导读:形态学上相似或不相似的不同亚型乳腺癌在分子水平上有何异同呢?下面就以美国TCGA项目乳腺癌的研究给大家做一个梳理。 乳腺癌是一种严重威胁女性健康的常见恶性肿瘤,近年来发病率呈逐年上升趋势。在乳腺癌的研究方面,让我们看看其他国家的小伙伴们都做了些什么。在CBioPortal上有这么几个大手笔的研究(其实样本量也就是just so so,就是数据类型多了些):Breast cancer patient xenografts(British Columbia, Nature 2014) ; Breast Invasive Carcinoma(British Columbia, Nature 2012) ; Breast Invasive Carcinoma(Broad ,Nature 2012); Breast Invasive Carcinoma(Sanger, Nature2012); Breast Invasive Carcinoma(TCGA, Cell 2015) ; Breast Invasive Carcinoma(TCGA,Nature 2012) ; Breast Invasive Carcinoma (TCGA ,Provisional)。每个研究中样本量和所检测的数据类型如下: 那这些大研究中都包含些什么样的数据呢?下面就来看一下大家熟知的TCGA计划,就进行了多水平的研究,包括突变,拷贝数变异,m RNA表达,mi RNA的表达,甲基化,蛋白表达等几个层面的研究。那这些数据都是利用何种检测手段获得的呢?以2012年发表在Nature上的Comprehensive molecular portraits of human breast tumors(The CancerGenome Atlas Network)为例,共利用了6种技术平台:1)Gene expression DNA microarrays; 2) DNA methylationarrays; 3) microRNA sequencing; 4) Affymetrix SNP arrays; 5) exome sequencing; and 6) Reverse Phase Protein Arrays。通过研究我们得以一窥乳腺癌的全貌。 此研究包含了825位病人,其中来自463位病人的466例标本进行了5个平台的检测,包括:Agilent mRNA expression microarrays;Illumina Infinium DNA methylation chips;Affymetrix 6.0 SNP arrays;microRNA sequencing;whole exome sequencing;Reverse Phase Protein Array。得到如下结果: Significantly mutated genes in breast cancer 在510例样本中发现了30626 somatic mutation,其中包括28319 point mutation,4 dinucleotide,2302 indel(范围从1~53个bp)。所涉及的基因囊括了之前研究报道乳腺癌相关基因PIK3CA,PTEN, AKT1, TP53, GATA3, CDH1, RB1, MLL3, MAP3K1,CDKN1B, 及一些新发现的SMGs(Significantly Mutated Genes)基因TBX3, RUNX1, CBFB, AFF2, PIK3R1, PTPN22,PTPRD, NF1, SF3B1, CCND3。检测到的这些基因中的突变与多种心血管疾病及血液肿瘤相关。从图总可以看出Luminal A型包含的突变较多。 Gene expression analyses (mRNA andmiRNA) 利用3662个基因的表达量差异将525例肿瘤组织及22癌旁组织通分为12个级别,且与PAM50分级一致性很好。 DNA methylation 在802例乳腺癌标本中,利用574个探针将样本分为五个DNA methylation groups。在Luminal B中呈现高甲基化水平,在Base-like type中呈现低甲基化水平,在Her-2(+)中呈现适中水平的甲基化。在甲基化区域上还是集中在传统的CpG岛区域。
DNA copy number
在773例肿瘤标本中,确认了之前研究报道的拷贝数变异区域,其中PIK3CA, HER1/EGFR, FOXA1, HER2/ERBB2主要为amplification;MLL3, PTEN, RB1,MAP2K4主要为deletions. 从图中可以看到Luminal A, Luminal B类型中拷贝数变异较HER2(+)及Basal-like类型略多。且deletion(蓝色)较amplification(红色)多。 以上是从分子水平来区分不同亚型的乳腺癌,那换一个角度我们可以得到什么样的结果呢? Luminal/ER+ Luminal/ER+型在基因表达谱,突变谱及拷贝数改变方面异质性很大,病人的预后也不尽相同。
HER2-based classifications and summary analysis
在临床上HER2(+)的乳腺癌,基因表达谱一部分属于HER2E-mRNA-subtype,一部分属于luminal-mRNA-subtype。 Basal-like summary analysis
纵观整个研究,在大样本量中进行了多平台的研究,得到了DNA拷贝数、突变、甲基化水平的数据。RNA表达谱的数据及蛋白表达的数据。并总结了不同亚型的乳腺癌的分子的特点。但心中不禁有些许疑问:整个研究中没有分子分型与预后的数据?样本中的种族分布如何?且在拷贝数检测时为什么采用SNP Array?得到了部分答案:利用SNP Array可以检测出LOH及三倍体的情况。呵呵,这是完全以CNV探针为probe的Array没有办法解决的。至于样本中的种族分布,没有查到相关数据。但在TCGA 项目中2015年发表在cell上的一个包含样本1105个样本的浸润性乳腺癌的研究中,有相关种族分布的数据:其中725例为白种人;129例为黑种人;57例为亚裔;其余为种族不明。国外研究中所得到的数据对于中国乳腺癌的研究又有多少帮助呢?在同种肿瘤中,突变的频率在不同种族人群中很大差异,已有报道。最广知的肺癌中,亚裔人群中EGFR的突变频率可达到50%,比白种人(20%)要高出许多。所以针对亚洲人群的大样本综合性研究就显得非常急需。 |
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