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最近美国Tufts新英格兰医学中心的温斯托克(Joel V. Weinstock)教授写了一篇介绍用寄生虫治疗结肠炎的短文题目是The worm returns，发表在2012年11月的《Nature》上。最近一期《Nature》又有人对这个文章进行了讨论。Weinstock文章主要介绍了自己为什么会想到这个研究方向，以及目前国际上已经开展的临床研究情况，最后简单介绍了目前有关细胞分子机制的研究情况。自从地球上人类起源20万年以来，人类一直都和寄生虫相伴随，其实前人类动物也会同样存在寄生虫的危害。和大部分细菌一样，一些圆形或扁形的寄生虫可以生活在人类的肠道内，而不会对人类造成危害。当然也有一些会导致疾病。在没有抗生素和卫生条件提高以前的年代，只消化系统细菌等的感染可造成20%的儿童和许多成年人死亡，感谢干净的饮食和卫生条件的提高，现在西方世界已经很少有人死于这类疾病。20世纪我们同时看到一类新的疾病大量出现，例如炎症性肠炎，这种自身免疫性疾病在过去是非常罕见的，但现在已经非常普遍。 文章中Weinstock回忆了关于这个问题的思考。1995年前后Weinstock参加一个关于结肠炎基金会的项目评审，在芝加哥机场，因为雷电将机场指挥塔破坏导致机场关闭，Weinstock坐在飞机上等了5个小时，在等待过程中Weinstock对这个问题进行了思考。我们有多少科研思路来自于这样的环境？这说明Weinstock对科研的热爱和执着。 作者回忆当时的情景,当时他正在写一个关于炎症性结肠病综述，参加编写一本关于寄生虫的专著。当时他主要专注如何夸大那些肠道寄生虫如何“邪恶的”。考虑到许多人长期携带这些寄生虫，但患病的情况反而是非常罕见的，他想到关于寄生虫学领域的一个经典教训，那就是一个好的寄生虫许多某些宿主提供一些正面的贡献，因为如果宿主死亡，寄生虫将因为失去生存的环境而死亡。经过数千万年的协同进化，人类的免疫系统已经进化出可以让大部分寄生虫在人体内长期生存的适应性变化。 如果因为卫生条件改善和药物治疗可导致对人体友好的细菌和寄生虫被排除，并导致人体免疫系统发生紊乱。反过来设想，重新导入这些细菌和寄生虫有可能可以纠正这些人体免疫系统紊乱。 这次在雷电风暴期间的头脑风暴直接导致后来的一项研究课。目前已经成为一个活跃的研究领域，许多临床研究已经初步证明，使用寄生虫确实对结肠炎和多发性硬化具有明确的治疗效果，而且这种方法是安全的。 这种有悖常理的假说抓住了公众的想象力，也被一些怀疑论者的诟病甚至辱骂。世界卫生组织估计，在2006年有近50万5岁以下儿童接受抗寄生蠕虫治疗，这些寄生虫对肝脏、膀胱和眼睛造成伤害，这一恶劣的疾病怎么会对健康有好处？ 太干净会导致疾病 大部分人往往认为，寄生虫是寄生的，类似土壤中的蚯蚓一样是独立进化的。有些寄生虫因为被宿主误食被寄生虫卵污染的食物才寄生到肠道内，也有一些因为在农田耕作和玩耍也能导致感染。而另有一些如十二指肠钩虫经过皮肤感染，通过血液循环进入肺部，而幼虫可经咳痰转入消化道寄生。有一些寄生虫的生活周期更复杂。 在卫生条件不理想的发展中国家，水和土壤中污染仍有大量的寄生虫，现在的欧美国家感染寄生虫已经非常罕见，但就在上个世纪的30和40年代，美国南部的城郊区儿童中有70%感染寄生虫。 在芝加哥的停机坪上，我已经有过多年研究寄生虫的经历，我知道不同的寄生虫有不同的生物效应，扁形血吸虫（Schistosoma）可以伤害肝脏和膀胱，胆道侵入患者可以诱发胆管癌，另外一些可以诱发膀胱癌。严重感染患者可以出现恶心呕吐。严重的十二指肠钩虫感染可以导致宿主发生贫血。 理论被验证 当Weinstock回到他在Iowa大学的实验室后，他把自己的理论告诉了同事，结果有的同事非常有兴趣并希望开始研究，但也有同事认为他是是在开玩笑。（许多新的思想都会遇到这样类似的问题。） 他们开始用过去研究寄生虫尝试治疗小鼠炎症性结肠炎。当把肠道寄生线虫（Heligmosomoides bakeri）或鼠鞭虫（Trichuris muris）喂给小鼠，或者把血吸虫（schistosome）虫卵注射给动物，可以使动物避免自身免疫性疾病。为了证明是否在人体有效，他们选择猪鞭虫（Trichuris suis），这种鞭虫主要宿主是猪，但也可以在人体内存活数月。证据表明这是一种安全的选择，如果吞入鞭虫，这种鞭虫只在消化道内生存，但不会进入血液循环。而且猪饲养主也经常会暴露在猪鞭虫污染的环境中，但从没有人类患病的报道。 他们开始用2500个猪鞭虫卵，曾经有一个研究人员自己首先尝试过这个剂量，证明可以在人体内寄生，但不会引起任何临床症状。他们先让猪感染这种寄生虫，然后从受到感染的动物体内分离到成虫进行体外培养，这些成虫可以存活足够长时间并大量产卵，然后可以收集和清洗这些虫卵用于临床。 他们的学术审核委员会同意让他们开展给一个人一个剂量的实验。寻找一个志愿者毫不费力，许多结肠炎患者使用常规治疗方法没有效果，乐于寻找替代手段（许多不治之症都会这样说，你就拿我做实验吧）。第一个是克隆氏病患者，他充满渴望地用普通运动饮料送服下2500个肉眼无法看到的虫卵。研究者用We held our breaths.来表达当时的心情。6个星期以后，这是从虫卵到生长为成虫所需要的时间，这个患者报告他没有感到任何不适，而且他的疾病有一定好转，这种情况持续了数月。 在另一个临床实验中，3名克隆氏病患者和3名溃疡性结肠炎患者的症状全部有明显改善甚至完全痊愈，也没有任何副作用。最后他们给29名克隆氏病患者连续24周每2周口服一次活虫卵。到实验结束时（24周），80%的患者症状缓解，72%完全康复。这超过安慰剂的可能效应（大概没有设计对照）。而且仍没有发现任何副作用。在另外一个54人溃疡性结肠炎的实验中，其中一半使用安慰剂，结果发现12周后43%的寄生虫治疗组患者，而安慰剂对照组只有17%。 许多制药公司开始把寄生虫卵开发成药物，美国食品药品管理局和欧洲药品管理局已经正式批准可以开展相关研究（中国的情况如何不知道）。 目前一个多中心临床实验正在欧洲开展，主导机构是德国著名制药商Dr. Falk Pharma GmbH。该实验招募了将近300名克隆氏病患者，初步的数据分析表明，这种治疗方法是安全的。在美国的总部位于马萨诸塞州伯灵顿的Coronado公司，由Weinstock教授主持的另一多中心双盲临床实验也是针对克隆氏病。针对多发性硬化、孤独症、溃疡性结肠炎、银屑病、一型糖尿病和其他自身免疫性疾病的临床研究也正在计划中。 有学者担心寄生虫会导致患者自身免疫功能的降低，导致患者容易发生其他感染性疾病，但是在目前的卫生条件下，这种担心并没有必要。考虑到寄生虫治疗没有明显的副作用，而且自身免疫性疾病的发病率和药物治疗的毒性，使用寄生虫治疗疾病的风险并不明显。 为什么有效？ 关于寄生虫治疗的细胞和分子机制，目前明确的主要有三个方面，一是寄生虫可以诱导Treg细胞，二是可以通过调节性树突细胞和巨噬细胞，三是可以使消化道益生菌增殖。（要知道,这三个方面都是生命科学领域的研究热点。Treg细胞主要是可以让免疫功能下调，这是自身免疫性疾病领域最热门的，采用各种手段激活这些细胞可以达到治疗的目的。调节性树突细胞和巨噬细胞应该是启动免疫反应最重要的细胞，虫子应该是使这些细胞功能下调。关于细菌的研究，应该是部分内容，因为这些细菌的作用目前也没有研究非常清楚。看来这个领域的研究仍有必要继续开展。而且对自身免疫性疾病有效果，也应该对经典疾病有效果，例如缺血和创伤类疾病。也许用一些虫子的什么成分来研究可以寻找到一些具体的分子药物。） |
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