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·综述· 慢性阻塞性肺疾病气道重塑机制及其研究进展*庞才双1 曾妮2 申永春2 综述 文富强2 审校 (1. 重庆市肿瘤医院，重庆 400030；2. 四川大学华西医院呼吸内科·生物治疗国家重点实验室·呼吸病学研究室， 四川 成都 610041) 【摘要】慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是全球性的健康问题，以不完全可逆且进行性加重的气流受限为特征。气流受限与结构上病变分不开，气道重塑是气道壁及肺实质的慢性炎症和结构破坏。支气管壁中成分的变化，引起气道腔变狭窄扭曲，肺气肿形成，导致的结果则是气流阻力增加、进行性加重的小气道气流受限，慢性的气流阻塞。本文就COPD气道重塑机制和研究现状进行综述。 【关键词】慢性阻塞性肺疾病； 气道重塑； 综述 慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)的气道重塑主要发生在直径小于2mm的小气道内，小气道重塑与呼吸性和膜性细支气管壁中纤维组织、平滑肌的增加，炎性细胞的浸润联系紧密，COPD气道重塑包括上皮下基膜纤维化、上皮杯状细胞增生、基底膜增厚、气道壁增厚、细胞外基质沉积、血管增生以及气道平滑肌细胞的增生和肥大等。本文就COPD气道重塑机制和研究现状作一综述。 1 上皮间质转化与COPD气道重塑上皮细胞和间质细胞有很大的不同：正常上皮细胞呈柱状或鳞状，有极性，连接紧密，不能移动，位于基膜，覆盖于皮肤或腔道表层；间质细胞是胚胎发育过程中各种结缔组织的祖先，无极性，连接疏松，有迁移能力，可分化和发育成血管的内皮及平滑肌等其他种类的组织。上皮间质转化 (epithelial-mesenchymal transition, EMT) 是指在胚胎发育、肿瘤转移和组织纤维化过程中发生的上皮细胞脱黏附而转变成具有迁移能力的间质细胞的现象。气道上皮细胞是接触香烟烟雾和有害颗粒的首要结构屏障，通过促炎症介质的释放、杯状细胞的增生和黏液分泌的增多等参与了气流受限的形成，更重要的是通过EMT 来参与气道的重塑[1-2]。有研究表明，吸烟可诱导EMT 的发生，COPD 患者小气道存在EMT 现象，可导致COPD气道壁的纤维化和管壁的增厚，EMT在COPD的气道重塑和持续渐进的气流受限中发挥重要作用[1]。 EMT发生过程包括一系列的细胞形态和功能的变化：上皮细胞失去细胞间黏着和细胞极性，上皮细胞标记物表达下调(如E-钙黏素)，间质细胞标志物上调(如基质蛋白酶类MMPs，波形蛋白)，细胞骨架重新组合，细胞获得迁移运动特性，上皮细胞基膜完整性破坏，上皮细胞通过破裂的基底膜转移到间质中，并且能分泌细胞外基质如纤粘蛋白I型胶原。EMT可分为3型，1型与胚胎植入发育和器官形成相关; 2 型与损伤修复组织再生和器官纤维化相关; 3型与上皮细胞恶性肿瘤转移相关[3]。 Hogg等人研究结果发现，在癌症患者手术切下来的肺组织和肺减容手术切下来的肺组织中，存在小气道的重塑和纤维增生[4]。小气道壁增厚和炎性细胞的浸润以及纤维变性分不开，而EMT和纤维变性密切相关[5]。检测人远端气道上皮间质转化标记物的表达发现，在未吸烟健康者E-钙黏素显著，无波形蛋白表达；相反，在COPD患者小气道上皮中E-钙黏素表达水平降低，同时波形蛋白表达阳性[6]。将COPD患者(吸烟和非吸烟)与健康人(吸烟和非吸烟)的小气道上皮比较，观察到波形蛋白阳性细胞数量明显增加。同非吸烟者对照，研究者也在吸烟者和COPD患者的气道上皮中检测到尿激酶型激活因子受体(uPAR)表达增加。并且uPAR表达和波形蛋白表达均与肺功能(FEV1/Pre)成反相关。在5%浓度香烟提取物暴露中培养人小气道上皮细胞，研究者发现健康的人上皮细胞形态发生变化，细胞间连接丢失，E-钙黏素和α-连环蛋白这两个上皮细胞标记物表达下降，而N-钙黏素和α-平滑肌动蛋白这俩间质细胞标记物表达增加。香烟诱导的人小气道上皮细胞EMT伴随着uPAR表达，uPAR基因的靶向敲除可抑制香烟诱导的人小气道上皮细胞EMT。另有研究在缺乏转化生长因子β1(TGF-β1)培养基中体外培养人支气管上皮细胞，用TGF-β1刺激后，观察到上皮细胞从圆形变长呈纺锤状，细胞间粘附减少，丝状机动蛋白重组，E-钙黏素表达减少，同时观察到肌成纤维细胞标志物α-平滑肌动蛋白表达。研究结果都证明在COPD患者小气道上皮细胞中发生着EMT, 并且通过多种机制实现，我们可以通过检测上皮细胞标志物和间质细胞标志物的表达与否及其表达水平来证实气道上皮EMT的过程[7-8]。 关于COPD气道重塑中EMT发生的机制的研究，目前研究较多的有前文已经提到过的TGF-β1介导的信号通路，以及uPAR 的表达增多参与了EMT 的发生[6]，还有一个是活性氧的增多和cAMP 的下调[7]。 TGF- β1 诱导的EMT下游的信号通路有多种，比如通过 Smad2 /3 机制诱发 EMT涉及 Snail-1 和 Snail-2 的上调，这两种转录因子可抑制黏附连接和紧密连接蛋白的表达。另外还有活性氧、丝裂原活化蛋白激酶信号通路的活化。活性氧的产生和氮氧化合物的表达均可被抗氧化物(cAMP 类似物) 所抑制，提示活性氧在cAMP 下调过程中起作用。有研究结果发现发现吸烟者和COPD患者的气道上皮中uPAR表达增加，同非吸烟者对照。uPAR表达水平与波形蛋白表达水平有正相关关系[6]。提示uPAR信号通路参与香烟烟雾提取物诱导的EMT，最终导致COPD 的小气道纤维化，COPD患者小气道上皮中 uPAR 的表达增加参与激活 EMT的过程。多种因素影响EMT过程，如氧化应激，体外实验证实：大剂量抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸可以清除自由基，减少逆转EMT，尚无临床实验证明N-乙酰半胱氨酸在体内可以起这个作用[9]，物理牵拉刺激也可引起EMT[10]。另外，硫化氢、一氧化氮等气体信号分子也影响EMT的发生。 目前有关 EMT 的研究主要集中在肿瘤的发生发展以及组织器官纤维化形成。抑制或逆转 EMT 过程有可能成为治疗COPD气道重塑的新途径，近来COPD、哮喘气道重塑中的 EMT现象引起研究者的高度重视，EMT在COPD气道重塑中扮演着重要作用，不利刺激通过多种信号通路的激活调控EMT的发生发展，最终导致COPD持续性的气流受限，病情加重。然而 EMT 在 COPD 气道重塑中的形成机制尚缺少全面的探讨。因此，深入研究 EMT 在 COPD 气道重塑中的发生机制，阻断这些信号通路、控制逆转EMT则有望减轻控制COPD病情发展。 2 细胞外基质变化与COPD气道重塑细胞外基质(extracellular matrix,ECM) 包括胶原、弹力纤维、网状纤维、粘多糖即蛋白质复合物 、胶样无定形均匀物质等。ECM成分主要来源细胞是成纤维细胞。肺内的ECM 中最丰富的成分是胶原，主要是I 型和III型胶原，胶原对肺脏的正常结构与功能的维持起关键的作用。ECM 的合成是保护组织损伤的一个重要机制，但是过度的ECM 合成则对气道气体交换有着严重的影响，进而对气道结构产生直接影响，进一步加重气道的纤维化。ECM的过度沉积称为气道ECM 重塑，是构成气流阻塞的重要原因[11]。ECM的降解和沉积失衡是导致气道壁结构异常构建、肺实质破坏及间质增生的重要原因。 细胞外基质的降解和合成主要由MMPs 和他的抑制物组织型基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)来调节。TIMPs 同 MMPs 结合形成MMP -TIMP复合体[27], 阻碍MMPs酶原的激活, 以及抑制已活化的MMPs 酶活性这两方面来抑制MMPs的生物学效应，TIMPs几乎可以抑制所有活性形式的MMPs, 其中起主要作用的为TIMP-1。 TIMP -1主要和MMP -9酶原结合, 并抑制所有膜型MMPs 的作用。除此之外，TIMPs还具有生长因子样作用，促进成纤维细胞增生和胶原合成[12]。MMPs是一类Zn2+依赖的蛋白酶超家族, 是调节ECM 代谢的限速酶。 产生 MMPs 的细胞来源广泛, 包括结缔组织细胞、内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞以及肿瘤细胞等。MMPs几乎可降解构成肺泡壁和基底膜的所有的蛋白成分, 从而参与气道和肺实质结构的重塑过程。在正常组织中 MMPs 活性极低。所有的 MMPs 最初均为无活性的酶原形式分泌到基质中或结合于细胞膜上, 大多数MMPs 在刺激因素作用下快速激活及动员。MMPs 的活化是前肽区内保守序列中的半胱氨酸和催化活性中心的Zn2+解离, 暴露活性位点的过程。已激活的某些MMPs可以激活其他的MMPs，形成瀑布效应[13]。MMPs除了作为弹性蛋白酶降解ECM，它还可以释放肿瘤坏死因子α(TNF-α)和TNF-α 前体参与炎症反应。 在COPD气道重塑中，小气道平滑肌细胞增生肥大，数目显著增多，变化突出[14-16]。气道平滑肌细胞的表型和功能发生改变, 由收缩型向分泌型转化, 以自分泌和旁分泌的方式产生多种细胞因子、趋化因子、生长因子(如TGF -β1)、细胞粘附分子及大量细胞外基质, 这些因子又刺激平滑肌的增生, 形成恶性循环, 加重气道结构的改变。气道平滑肌细胞不仅参与气道炎症反应和重塑过程，还可产生基质蛋白(MMPs)作用于自身引起相应的生物学效应。气道平滑肌细胞可以释放MMP-2, MMP-3和膜型MMP-1，是MMPs的的一个重要来源。 在 COPD 患者的痰液、支气管肺泡灌洗液和气道活检组织中均发现 MMP -8、MMP -9表达增加; 并且支气管肺泡灌洗液中MMP-9/TIMP -1的比例增高和其气流阻塞程度呈负相关[17-18]。与吸烟相关的肺气肿中，MMP- 9 表达是增高的，它能分解弹性蛋白和胶原蛋白，造成肺泡表面和肺弹性蛋白不可逆性破坏、肺泡壁破坏、肺结构发生重建[19]。有动物实验证明：吸烟可引起大鼠气道上皮细胞MMP- 9 mRNA 及其蛋白的表达升高[20]；MMP- 1增加可导致大鼠出现类似于人肺气肿病理变化[21]； TIMP -3基因敲除小鼠在出生后不久就可自发出现肺泡腔扩大[22]。有研究对COPD 患者血清 MMP-9、TIMP-1水平测定，并计算MMP-9 /TIMP-1比值，发现 MMP-9 的浓度显著升高，这些指标的改变与气道阻塞及疾病程度呈正相关，且 MMP-9 /TIMP-1 比例失衡导致ECM代谢紊乱，气道上皮下胶原沉积，使气道壁增厚、管腔狭窄，最终发生气道重塑[23]。有研究对比COPD 急性加重期患者血清MMP-9 的浓度与稳定期并没有差异，但都比正常对照组高，肺炎患者中MMP-9 水平与正常人对比则没有显著差异，提示血清MMP-9水平可反映气道破坏和重塑, 但作为监测炎症严重程度的指标意义不大[24]。 肺泡巨噬细胞所分泌的TGF -β1能够诱导包括分化、炎症、增生以及凋亡等多种细胞反应。有研究表明拮抗TGF -β1可减轻气道重塑 [25-26]。TGF-β1在体内来源广泛，在细胞分化的所有阶段很多细胞及组织都会产生TGF-β1，但在COPD 的发病过程之中，它主要来源于肺局部浸润的中性粒细胞、单核吞噬细胞、淋巴细胞和气道壁的成纤维细胞。TGF-β1是一种多功能细胞调节因子，它有三种分泌方式：自分泌、旁分泌和内分泌，并通过受体信号转导途径调控细胞的增殖分泌和凋亡。介导TGF-β1信号转导的是活化因子Smad 家族。 Smad 蛋白是TGF-β1家族的特异性细胞内信号转导分子。TGF-β1可诱导间质细胞中ECM 的表达，并刺激蛋白酶抑制剂的产生[27,28]。从中可反映出 TGF-β1不但可促进各种ECM 成分如纤黏蛋白、胶原和蛋白多糖的合成，对新合成细胞基质的降解亦有明显的抑制作用，可引起 ECM 分解减少和沉积增加。TGF-β1可以刺激气道平滑肌细胞细胞表型发生改变，由收缩型向合成型转化，这样平滑肌细胞不仅具有收缩功能使管腔变窄，同时由于ECM 及纤维产生增加而限制了管腔的扩张，共同参与了气道重塑。TGF-β1通过诱导纤维母细胞增生、胶原纤维及细胞外基质合成增多等多种机制参与气道重塑和不可逆的阻塞[29]。 综上，ECM的降解和沉积失衡是导致COPD气道壁结构异常构建的重要原因。细胞外基质的降解和合成的关键酶MMPs 和他的抑制物TIMPs对在此过程中扮演着重要角色。TGF-β1可诱导细胞外基质合成增多。多种途径导致ECM降解减少，沉积增多，COPD气道结构发生改变。 3 炎症反应与COPD气道重塑有观点认为气道重塑是慢性炎症反复刺激，炎症细胞和结构细胞之间的相互作用，释放各种介质和细胞因子作用于气道结构细胞(上皮细胞、平滑肌细胞、基质细胞)引起异常修复的过程[30]。各种有害颗粒进入气道后，首先引起气道上皮的防御反应，上皮细胞受到刺激后产生炎性介质，炎性介质诱导多种炎症细胞向周围肺组织和气道浸润。另外，炎症细胞可以产生对肺实质有毒性的多种多样的细胞因子，还有蛋白酶、氧化剂等，造成炎症、损伤。在损伤修复过程中，炎症介质又可以激活纤维母细胞、成纤维细胞增殖，以及纤维连接蛋白和胶原等细胞外基质成分生成增加，随后导致气道管壁纤维组织增生增厚、引起平滑肌细胞增生肥大、平滑肌层增厚、气道壁厚度增加、气道狭窄。反复的炎症刺激使得组织损伤和异常修复过程反复的进行，气道重塑呈进行性发展，最终导致气流受限。 巨噬细胞、中性粒细胞、CD8+T 细胞、上皮细胞是参与COPD 炎症的主要细胞，释放的炎症因子TNF-α、IL-8、IL-1β等对气道结构细胞产生重要作用。对COPD患者小气道的研究发现了各种炎症细胞浸润的数量与患者气道阻塞气流受限的严重程度关系密切[31-32]。香烟、烟雾等有害气体或颗粒引起 COPD患者体内不同部位的巨噬细胞等炎性细胞的活化，并释放的一系列炎性介质(TNF- α、LTB4、IL- 8)及其他能够造成肺组织损伤，引起持续的中性粒细胞炎症的介质，这些炎症因子参与气道的慢性损伤及不完全修复过程，导致气道重塑。 巨噬细胞刺激蛋白和其特异性受体酪氨酸激酶 RON 结合后，形成复合物，刺激肺泡巨噬细胞，导致氧自由基产生明显增多，细胞因子的释放明显增加，NF- κB 的活化增强[33-35]。研究表明，对比吸烟健康人和非吸烟健康人，肺泡巨噬细胞NF- κB 转录因子的核转运增强，巨噬细胞刺激蛋白诱导的呼吸爆发和肺泡巨噬细胞细胞因子释放[33]。 肺泡巨噬细胞活化激活后，能分泌MMP-2，MMP-9，MMP-12，组织蛋白酶 K，L 和S等大量酶类[36]。 吸烟的人痰中的中性粒细胞数量增多，气流阻塞以及FEV1下降程度与气道中性粒细胞水平相关[37]。 中性粒细胞能产生LTB4，IL- 8，还能释放出过氧化物酶和和丝氨酸蛋白酶。这些酶可造成COPD患者肺组织损伤。蛋白酶/抗蛋白酶平衡破坏，使过ECM破坏降解增多，弹性纤维断裂，肺组织逐渐破坏形成肺气肿[38]。炎症可刺激中性粒细胞产生中性粒细胞弹性蛋白酶，这弹性蛋白酶可降解胶原及弹性纤维组织，破坏上皮和内皮细胞间的紧密连接，引起肺泡及气道扩张；它也参与COPD肺部炎症细胞的聚集；还通过增加黏蛋白基因的表达，有促进气道粘液高分泌的作用，过度分泌的粘液和炎症渗出形成粘稠的粘液栓阻塞气道；除此之外，中性粒细胞弹性蛋白酶也能诱导上皮细胞释放转化生长因子，促进平滑肌增生。中性粒细胞弹性蛋白酶可用于动物慢支炎肺气肿模型造模，它能水解大部分肺结缔组织。CD+8 T细胞激活后能产生颗粒酶 B 和穿孔素，破坏肺组织，还能产生 Th2 类型的细胞因子(如IL- 14)， 其产物改变巨噬细胞功能，使单核细胞和巨噬细胞极化，被IL- 4， IL- 13 选择性激活[39]。 在COPD吸烟者中，CD+4 T细胞的数量在气道和肺中明显增加。CD+4 T细胞主要有两类: Th1 细胞 Th17 细胞。 Th1 细胞产生INF-γ，Th17 细胞产生IL- 17A 、IL-17F 调节炎症反应[40-43]。Th17 能诱导上皮细胞产生抗菌肽，趋化因子和粒细胞集落刺激因子， 以及粒细胞巨噬细胞刺激因子促进中性粒细胞聚集，造成肺组织损伤。此外，树突状细胞被香烟提取物刺激后释放趋化因子，进而募集中性粒细胞和增强 CD8+T 淋巴细胞增殖[44]。树突状细胞的增值可能是 MMPs 释放的主要来源，其中包括与肺气肿相关的 MMP- 9 和 MMP-12。MMPs与ECM的降解失衡有密切关系，在气道重塑中扮演重要角色。 在多种炎性介质中，TNF-α、LTB4、IL-8在出发COPD气道重塑级联反应中起着主要的作用。除了这三个以外还有很多炎症介质发挥重要作用，比如INF-γ、血管内皮素-1等，炎性介质和炎症细胞在COPD炎症反应中相互影响，加重气道炎症反应和结构重塑。TNF- α主要由单核巨噬细胞产生。研究者在COPD患者的支气管肺泡灌洗液、痰液及支气管活检组织中都检测到TNF- α水平增高[45]。TNF-α与血管壁通透性增强，中性粒细胞吞噬杀伤能力增强有关。还可能和气道平滑肌细胞功能改变有关。TNF- α刺激上皮细胞表达多种粘附分子，引起溶酶体破坏，刺激单核巨噬细胞系统产生IL-1，IL-2等一系列细胞因子，氧自由基和蛋白酶等。研究还发现TNF- α和MMP-9有正相关关系[46]。LTB4主要由中性粒细胞和巨噬细胞产生, 是一种作用很强的致炎因子，也是活性很强的细胞趋化因子，对中性粒细胞、嗜酸粒细胞以及单核细胞均有强烈的趋化作用。 LTB4与COPD 的严重度分级呈正相关，可能参与COPD 急性加重期气道炎症[47-48]。LTB4可引起平滑肌收缩、气管平滑肌增殖，气管和支气管壁毛细血管通透性增加，渗出增多，蛋白质和水份漏出引起黏膜水肿和趋化反应等[49]。有研究者提出: 阻断白三烯生物的合成，或者拮抗其作用，可作为COPD治疗的方法[50]。 IL-8是中性粒细胞和 T 细胞的强趋化性细胞因子，介导中性粒细胞在肺部大量持续聚集，促使中性粒细胞脱颗粒释放弹性蛋白酶，引发中性粒细胞的呼吸爆发，诱发支气管痉挛，并引起肺损伤[51]。 综上，炎性细胞和炎性介质直接或间接的参与了气道的慢性损伤和修复过程，最终导致气道结构改变，发生气道重塑。 4 气道重塑的治疗布地奈德、噻托溴铵、茶碱、沙美特罗氟替卡松等对气道重塑有缓解控制作用，本文就不同药物对气道重塑的影响做一个总结。有研究用沙丁胺醇、布地奈德、沙美特罗氟替卡松三种药物分别治疗三组COPD患者，用药三个月后，检测血清血管内皮生长因子、神经生长因子及碱性成纤维细胞生长因子。这三种因子作为气道重塑的标志物。结果显示，治疗后的血管内皮生长因子、神经生长因子及碱性成纤维细胞生长因子均比用药前血清水平低。沙丁胺醇、布地奈德、沙美特罗氟替卡松可以改善COPD患者气道重塑，以沙美特罗氟替卡松效果最好。也有动物研究用烟熏加气管内注射脂多糖法建立大鼠 COPD 模型，观察不同剂量ICS /LABA(沙美特罗氟替卡松)对COPD 大鼠气道重塑及TGF-β1、MMP- 9、SLPI表达的影响。结果提示：ICS /LABA 对 COPD 大鼠肺泡破坏及气道重塑有抑制作用，且高剂量(50 μg /500 μg)优于低剂量(50 μg/250μg)，其机制可能与降低TGF-β 1和 MMP- 9 的表达及提高 SLPI 的水平有关[52]。有研究对照组用低流量吸氧、抗感染、解痉平喘及止咳化痰等对症治疗，实验组再加用吸入布地奈德治疗COPD患者1周。测定血清 MMP-9 和 TIMP-1 的测定，并计算其比值。结果显示：实验组患者血清 MMP-9 、TIMP-1 水平和MMP-9/TIMP-1 比值下降的幅度均较对照组明显，推测布地奈德治疗COPD可能通过下调 MMP-9 /TIMP-1 比值、减少细胞外基质的降解起作用[53]。有动物实验用丙烯醛雾化吸入制作大鼠气道重塑模型，分为四个组：空白对照组，模型组，低剂量茶碱组(5～10 mg /L)，治疗剂量茶碱组(10～20 g/mL)。28天后，处死大鼠，留取肺组织标本和血标本，测定肺泡灌洗液中的表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)的活性，肺内气道 TGF-β1 的含量，肺组织内MMP2 和肺内气道的NF- κB 表达，检测大鼠血浆茶碱浓度。结果提示：低剂量和治疗剂量茶碱干预均可明显降低大鼠肺肺泡灌洗液中EGF的活性、气道上皮细胞TGF-β 1蛋白的含量，肺组织MMP2的含量和NF- κB 的入核率，低剂量和治疗剂量茶碱两组之间的干预作用无明显差异。推测低剂量与治疗剂量茶碱一样可抑制丙烯醛所致的气道重塑，作用机制可能与抑制NF- κB的活化有关。另有研究，COPD分为两组：对照组采用氨茶碱进行治疗，观察组则采用多索茶碱连续10天。记录两组患者治疗前后5天和10天的气道重塑与痰液、血清炎性指标。气道重塑指标包括 b-FGF, NGF, TIMP-1，MMP-9; 痰液指标包括IL-8，IL-18，TNF-α, hs-CRP, 血清炎性指标包括IL-8，IL-18，TNF-α, hs-CRP。 结果提示：多索茶碱对COPD患者气道重塑与痰液、血清炎性指标有重要影响，能够有效改善患者气道重塑状态[54]。 有体外研究表明：低分子肝素联合N-乙酰半胱氨酸减轻COPD发病过程中气道壁厚度及气道胶原沉积，进而减轻COPD气道重塑[55]。有研究将COPD 患者分为两组：噻托溴铵组使用噻托溴铵干粉剂, 氨茶碱组使用氨茶碱片, 评价噻托溴铵及氨茶碱对中、重度稳定期COPD患者气道重塑的影响。观察时间 12 周, 治疗前后测定痰中 TGF- β1水平。结果提示：噻托溴铵对中、重度稳定期 COPD 患者的气道重塑具有改善作用，而氨茶碱没有改善[56]。 这和前面研究结果有类似之处，氨茶碱对气道重塑没有改善作用[54]。噻托溴铵具有逆转过敏原诱导的气道平滑肌重塑作用，降低平滑肌肌凝蛋白表达，减少平滑肌肌细胞的数量。降低支气管肺泡灌洗液中转化TGF- β1的水平。噻托溴铵可能通过降低血浆MMP-9 、TIMP-1 水平，MMP-9 /TIMP-1 比值，抑制气道重塑过程[57-58]。 在中医中，COPD 归属于“肺胀”、“咳嗽”、“痰饮”等范畴。我们检索文献发现有很多中医药对气道重塑也有一定影响。玉屏风散加味方可延缓COPD 气道重塑病变，其干预 COPD 气道重塑的作用可能是通过调节气道局部细胞因子MMP -9,TIMP-1 和 TGF- β1表达实现的，且以高剂量效果最为明显[59]。大鼠做动物实验结果显示平喘方能明显改善气道顺应性和胶原沉积, 从而改善气道重塑[60]。 另有大鼠实验结果显示：小青龙汤可有效防治哮喘,其机制可能是通过抑制气管平滑肌内皮素-1的分泌, 改善哮喘大鼠气道重塑有关[61]。 小青龙汤加沙美特罗替卡松粉剂治疗后，COPD患者诱导痰 MMP- 9 下降程度优于单用沙美特罗替卡松粉剂[62]。 川芎嗪、参芪补肺汤也对COPD 患者气道重塑标志物有下调作用[63-64]。 综上，治疗COPD的几类药物：β2受体激动剂、抗胆碱药物、糖皮质激素、茶碱类均对COPD气道重塑有抑制作用。但是用药时间长短不一，从1周到28天不等，评估气道重塑标志物选择各不相同，这些药物在气道重塑方面作用的比较有待进一步研究。 5 小结与展望本综述从上皮间质转化、细胞外基质降解沉积失衡、炎症反应三个方面阐述COPD气道重塑的机制。并对气道重塑的治疗做了简单总结。从本文可以看出，COPD气道重塑是一个复杂的病理过程，是多个因素、多个环节相互作用导致的结构改变，最终造成气流受限进行性加重。对气道重塑机制的研究有助于COPD的治疗，并可控制和延缓病情的进展。 【参考文献】 [1]Sohal SS, Walters EH. 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Thus, the air resistance increase, progressively limit the air flow. Here, we review the mechanism of COPD airway remolding and summarized the research status. 【Key words】Chronic obstructive pulmonary disease; Airway remolding; Review 基金项目：国家科技支撑计划项目(2014BAI08B04) 【中图分类号】R 563 【文献标志码】A doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2017.01.031 (收稿日期：2016-09-12； 编辑： 陈舟贵) |
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